Sincronizando el reloj 1

Los seres humanos somos seres bastante complejos, cuyos procesos fisiológicos están regulados al milímetro. Un pequeño "desajuste" en una parte provoca una alteración en otra. Esto es de esperarse, dado que estamos en un equilibrio dinámico y respondemos a diferentes estímulos ambientales. Una pregunta que siempre se ha hecho, y que todavía no se resuelve, es ¿cómo hacemos para regular tan eficientemente nuestros procesos? El descubrimiento de que existe una especie de reloj interno abrió las puertas de la rama que ahora conocemos como cronobiología. Los alcances de esta rama son diversos, abarca todo los procesos fisiológicos y su entendimiento y manipulación promete ser una herramienta importante para el tratamiento de diversas enfermedades, desde obesidad hasta cáncer.

Bases de la cronobiología

El concepto clave en la cronobiología son los ritmos biológicos. Tenemos diferentes tipos (1):

• Aquellos con duración de una fracción de segundo (como en células nerviosas).
• Ritmos de minutos y horas (variaciones pulsátiles y ritmos ultradianos (<20 horas)), como en la secreción de hormonas.
• Ritmos circadianos (20-28 horas). 
• Ritmos circaseptanos (1 semana).
• Ritmos de 20 a 30 días. 
• Ritmos circanuales (aproximadamente 1 año). 

Algunos de estos ritmos tienen un origen genético, pero pueden ser modificados por factores externos, denominados sincronizadores ambientales o agentes "incorporadores". Uno de los tipos de ritmos biológicos que más ha llamado la atención y es uno de los más estudiados es el ritmo circadiano (duración de 1 día ó 24 horas). 

El sistema circadiano en mamíferos está organizado jerárquicamente por osciladores. El principal (el reloj central) se encuentra en el núcleo supraquiasmático (SCN) en el hipotálamo anterior, y se encarga de sincronizar y coordinar osciladores periféricos independientes para producir un ritmo coherente a nivel del organismo. 

Componentes moleculares del ritmo circadiano

A lo largo de los años, se han ido identificando proteínas nucleares que muestran una actividad y expresión periódica, coincidiendo con el ritmo circadiano. La interacción entre estas proteínas es compleja, por lo que solo tocaré aquellas "principales" y mejores caracterizadas. 

Existen 4 proteínas principales en esta vía,  interrelacionadas y que regulan la expresión y actividad de una gran cantidad de genes en diversos tipos de células. Los factores positivos de esta vía son CLOCK y BMAL1, mientras que los reguladores negativos son PER y CRY. El proceso por el cual se produce esta vía de retroalimentación negativa es el siguiente (2):

1. CLOCK y BMAL1 forman un heterodímero e inician la transcripción de   genes que contienen una caja E como enhancer. 
2. Period y Cryptochrome son genes que contienen dicha secuencia. 
3.  Luego de ser transcritos, los heterodímeros de PER:CRY (productos de los genes Period y Cryptochrome, respectivamente) reprimen su propia transcripción al regresar al núcleo, actuando sobre el complejo CLOCK:BMAL1.
4. Existe otro mecanismo de regulación que incluye a los receptores nucleares Rev-erba y RORa, los cuales compiten por un promotor en el gen de BMAL1. RORa activa la transcripción de BMAL1, mientras que Rev-erba la inhibe. 

El heterodímero CLOCK:BMAL1 se une a los promotores de Cry y Per para estimular su  transcripción. Cuando los productos de estos genes se acumulan en el citosol, el heterodímero PER:CRY regresa al núcleo e inhibe su propia transcripción al unirse al complejo CLOCK:BMAL1. La actividad de este sistema de retroalimentación está controlada por otras proteínas que son capaces de prolongar o acortar la vida media de las proteínas de la vía, como por ejemplo, la fosforilación y subsecuente degradación (parte derecha). (fuente de la imagen: har.mrc.ac.uk)

Este mecanismo de retroalimentación negativa ocurre por ciclos de aproximadamente 24 horas, y está regulada por modificaciones post-traduccionales como fosforilación y ubiquitinación. 

La oscilación del reloj del SCN no es de exactamente 24 horas, por lo que es necesaria la acción de "sincronizadores", siendo la luz el más potente. La luz es percibida por la retina y la señal se transmite por el tracto retinohipotalámico hacia el SCN, resultando en la activación del polipéptido vasoactivo intestinal, el cual activa y sincroniza a las neuronas del SCN y coordina los ritmos biológicos (3). El SCN se encarga de mandar señales a los osciladores periféricos para controlar el patrón de oscilación mediante conexiones neuronales o factores humorales. 

El reloj central se encuentra en el núcleo supraquiasmático (SCN), en el hipotálamo anterior. Este se encuentra sincronizado a la luz, la cual es captada por la retina. Este reloj se conoce como el reloj central o reloj "maestro" ya que coordina y sincroniza los relojes periféricos para lograr una harmonía a nivel del organismo. Sin embargo, otros sincronizadores también existen, como la composición de la comida y los regímenes alimenticios. Dependiendo del sincronizador, se puede afectar la oscilación del reloj central, de los relojes periféricos o de ambos. (Imagen: Froy O, 2010).

Metabolismo y ritmo circadiano

La insulina, glucagon, adiponectina, corticosterona, leptina y grelina han mostrado tener una oscilación circadiana. De igual manera, el ritmo circadiano regula la expresión y/o actividad de enzimas metabólicas y sistemas de transporte como la glucógeno fosforilasa, citocromo oxidasa, lactato deshidrogenasa, acetil CoA carboxilasa, enzima málica, sintasa de ácidos grasos, glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, entre otras. Demostrando la importancia del SCN para la regulación del metabolismo, se ha observado que la lesión del SCN inhibe las variaciones diurnas de homeostasis glucolítica, afectando la tasa de utilización de glucosa y la producción de glucosa hepática (4).

Al igual que la oscilación de los relojes periféricos producida por la acción del SCN afecta la actividad y expresión de diversas proteínas involucradas en el metabolismo, la situación inversa también se ha observado. Algunos nutrientes pueden resetear o producir un desfase de los ritmos circadianos, como por ejemplo la glucosa, aminoácidos, sodio, etanol, cafeína, tiamina y ácido retinoico. De igual manera, hormonas metabólicas (como la insulina, glucocorticoides o leptina) son capaces de modular la expresión y actividad de los componentes del reloj molecular. Parece existir una relación muy estrecha entre el estado energético celular y los componentes del reloj molecular. Se ha observado que la actividad de los heterodímeros de CLOCK:BMAL1 y NPAS2:BMAL1 (NPAS2 es otra proteína involucrada en la regulación de los ritmos circadianos) dependen del estado redox del cofactor NAD: las formas reducidas (NADH y NADPH) son fuertes estimuladores de la unión de estos heterodímeros al ADN, mientras que las formas oxidadas la inhiben (5). Asimismo, el sensor energético celular AMPK también interactúa con componentes del reloj molecular (6). AMPK parece fosforilar a CKI (caseína quinasa I), lo cual la activa y produce la degradación de mPER2. Otra proteína bastante famosa, SIRT1, una deacetilasa de histonas dependiente de NAD+ (7, 8). SIRT1 interactúa directamente con CLOCK y deacetila a BMAL1 y PER2. El proceso parece darse de la siguiente manera: CLOCK y CBP/p300, luego de unirse a la caja E, acetila las histonas H3 y H4, así como a BMAL1. La acetilación de este último promueve la unión del complejo represor PER/CRY, y se acetila PER2 (la acetilación parece promover la estabilidad de PER y BMAL1). SIRT1 se activa y comienza a deacetilar a BMAL1, PER2 e histonas (3). El PER2 deacetilado es fosforilado y degradado, comenzando un nuevo ciclo. Se ha visto también que AMPK promueve la actividad de SIRT1 al incrementar los niveles de NAD+(9).

Efectos de los tipos de alimentación sobre el ritmo circadiano

La alimentación es un zeitgeber muy importante para los relojes periféricos. Existen tres tipos de alimentación bien estudiados que afectan los ritmos circadianos en animales:

• Alimentación restringida (AR): Se limita la duración y el tiempo de disponibilidad de comida, sin reducir las calorías. La duración suele ser de algunas horas.  
• Restricción calórica (CR): Implica una restricción calórica drástica, sin malnutrición, a un nivel de 60-75% de las calorías consumidas ad libitum. 
• Ayuno intermitente (AI): La comida está disponible interdiariamente, de manera ad libitum. 

Los animales sometidos a AR muestran una adaptación rápidamente y consumen todas sus calorías durante ese tiempo. Este patrón de alimentación produce cambios fisiológicos y de comportamiento importantes: 2 a 4 horas antes de la comida, los animales muestran un comportamiento de anticipación a la comida (comportamiento típico observado cuando se acerca la hora de comer en humanos): incremento de actividad locomotora, temperatura corporal, secreción de corticosterona, motilidad gastrointestinal y actividad de las enzimas digestivas. Esta sincronización es independiente del reloj central en el SCN, ya que se observa una ritmicidad en animales mutantes arrítmicos y con lesiones en el SCN, independientemente de las condiciones de la luz. La AR afecta los relojes en el páncreas, hígado, riñón y corazón, sin afectar al SCN. Esto sugiere que la alimentación es la principal determinante de las oscilaciones metabólicas en tejidos periféricos. Además, muchas funciones fisiológicas controladas normalmente por el reloj del SCN son desfasadas por la AR (por ejemplo, la actividad de P450 hepática, temperatura corporal, actividad locomotora y frecuencia cardiaca). Más interesante aún, cuando el patrón de alimentación regresa a la normalidad, el SCN toma nuevamente el control y resetea los relojes periféricos. 

La CR, a diferencia de la AR, parece modular al reloj del SCN, ya que afecta la organización temporal de los componentes del reloj en el SCN y las señales eferentes en ratones bajo ciclo de luz-oscuridad. Además, modifica las respuestas fóticas del sistema circadiano. 

Finalmente, el AI ha mostrado afectar drásticamente los patrones circadianos y ser una herramienta bastante importante para resetear los ciclos. Se ha observado que, durante el día de comida, cuando esta se introduce durante el día, los ratones exhiben una arritmicidad en la expresión genética en el hígado. Sin embargo, si la comida se introduce durante la noche, los ritmos producidos son similares a los generados por una alimentación ad libitum. Esto sugiere que el AI, de manera similar a la CR, afecta al reloj del SCN.

Resumen

• Los seres humanos seguimos un patrón oscilatorio para diferentes procesos celulares que ocurre en un ciclo de aproximadamente 24 horas, conocido como ritmo circadiano. 
• Existen dos tipos básicos (hasta ahora) de relojes moleculares: el reloj central, localizado en el núcleo supraquiasmático en el hipotálamo anterior (SCN) y los relojes periféricos, situados en diferentes tipos celulares (hígado, riñón, músculo, páncreas, etc.). 
• El reloj central se encarga de sincronizar los relojes periféricos y responde principalmente a la sincronización producida por la intensidad de la luz captada por la retina. 
• Existen muchas proteínas que interactúan para producir una expresión genética de manera coordinada y sincronizada en 24 horas. Sin embargo, los componentes más caracterizados y básicos son los heterodímeros de CLOCK:BMAL1 y sus represores PER:CRY. Los receptores REV-erb y ROR también participan en este sistema de retroalimentación.
• La actividad de estas proteínas está regulada por modificaciones post-traduccionales, como por ejemplo, fosforilación/desfosforilación. Las enzimas encargadas de fosforilar y/o modificar a componentes básicos del reloj molecular también cumplen otras funciones (por ejemplo, metabólicas), por lo que existe una relación estrecha entre la sincronización de los ritmos circadianos y el estado energético celular.
• Dentro de las proteínas que son más conocidas por sus funciones metabólicas, pero que cumplen un papel esencial en la regulación de los ritmos circadianos, se encuentran AMPK y SIRT1, así como el cofactor NAD.
• Diferentes patrones de alimentación, independientemente de la composición, producen cambios en los ritmos circadianos. La restricción calórica y el ayuno intermitente afectan preferentemente al reloj central en el SCN. Caso contrario, la alimentación restringida afecta predominantemente a los relojes periféricos, sin afectar al SCN. 

La disrupción de los ritmos circadianos ha sido asociada a diversas patologías y diferentes zeitgebers modifican el riesgo de sufrir muchas enfermedades modernas. En el próximo post explicaré un poco acerca de este tema, la influencia de la composición de la dieta, así como los factores de riesgo asociados a un desfase de los ritmos circadianos y desarrollo de enfermedad.

Referencia base

Froy O. Metabolism and circadian rhythms--implications for obesity. Endocr Rev. 2010 Feb;31(1):1-24

¿Qué como en un día normal? v3.0

Dadas las respuestas al post anterior, y mientras termino de escribir el artículo sobre los ritmos circadianos, pensé en escribir lo que me encuentro comiendo actualmente. Esto también coincide con algo bastante interesante que me ha sucedido. 

Ya hace aproximadamente 1 mes decidí bajar mi porcentaje de grasa. No sé cuál es (no lo mido), pero me guío por el grosor de mis pliegues. Hasta ahora, en un mes, creo que voy bien. Mi pliegue más grueso mide 6-8mm (muslo) y algunos que no bajaban ya se encuentran en un nivel aceptable (abdominal, 4mm). Conforme vayan pasando las semanas seguro que van a seguir bajando. Mi dieta normal se mantenía como la que compartí la última vez, aunque con ligeras modificaciones y variaciones diarias. De todas maneras, la proporción de nutrientes y cantidades básicamente se mantuvieron similares. Como es lógico, si quiero disminuir mi porcentaje de grasa, hay que bajar las calorías. Y lo primero que eliminé fue la crema de leche. Esta era un alimento básico en mi dieta, y me aportaba quizás la mayor fuente de calorías que cualquier otro. La preparación era batida, le agregaba cacao al 100%, esencia de vainilla y stevia. Lo enfriaba por horas y al final salía como un helado sin azúcar, bastante alto en grasa. Una delicia que la consumía sola, con fresas o blueberries. La crema de leche sola me aportaba por día:

814kcal

87.3g de grasa

6.6g de carbohidratos

4.8g de proteínas

Sacando la cuenta, estaba en una media de 3000kcal por día. Mi actividad física era inconsistente (hacía ejercicio de fuerza 1 o máximo 2 veces por semana). Eso si, siempre trato de mantenerme activo durante el día. Con este nivel de calorías y alimentos mi peso y porcentaje de grasa se mantenía constante. La eliminación de este alimento de la dieta supone un déficit respecto al anterior de 800kcal, lo que me deja en 2200kcal por día, que no es un nivel para nada bajo. Teóricamente, lo que se esperaría que suceda al quitar 800kcal de la dieta es tener mayor sensación de hambre, menos energía (por lo menos al comienzo) y un poco más de ansiedad (considerando que era un alimento altamente palatable). El cambio en mi dieta coincidió con un cambio en mi entrenamiento: comencé a ser constante con mis ejercicios de fuerza (3 veces por semana) y caminatas diarias (45-60 minutos). Lejos de lo esperado, no sentí ningún bajón de energía, y al contrario, me comencé a sentir más lúcido, concentrado y activo durante el día. Actualmente me despierto diariamente a las 6-7am sin problemas, trabajo en el laboratorio hasta la tarde y aprovecho el tiempo. Llego a dormir tranquilo y no estoy cansado durante el día. Es impresionante, considerando que siempre he tenido problemas para dormir (sumado a mi adicción a la cafeína). Lo que quizás me llamó mucho más la atención fue la ausencia de hambre. Mi apetito ha disminuido drásticamente, al punto de que muchas veces tengo que "obligarme" a comer porque sino estaría en un déficit calórico muy severo. Yo ayuno durante todo el día y lo rompo dependiendo de la hora que llegue a mi casa. Hay veces en las que aprovecho y hago mi rutina de fuerza durante la mañana, y no como nada hasta la noche. El entrenamiento también tiene un efecto supresor del apetito en mi caso. Todo esto coincide bastante con la hipótesis apoyada por Stephan Guyenet, en cuando a la recompensa hacia la comida como factor determinante del aumento de apetito, obesidad y alteraciones metabólicas. Lo que no me esperaba fue sentirme más energético a pesar de estar comiendo mucho menos calorías que antes, y de haber bajado unos 2-3kg de peso. 

Mi dieta normal varía con el día, por lo que pondré dos ejemplos de algo que he comido esta semana. El primero, un día muy bajo en calorías y el segundo, algo más "normal". Cabe mencionar que en ningún caso cuento, peso ni mido nada, solo me guío por mi apetito. 

Día A

Caminata (60min)

Ayuno todo el día (Café, agua), hasta las 7pm.

Comida:

100g de castañas

Ensalada de espinaca, cebolla blanca, tomate, 1 aguacate, limón, sal y vinagre + pechuga de pollo deshilachada (sobraba de lo que habían preparado)

2 rebanadas de queso Gouda

Análisis nutricional aproximado del día

Energía: 1039kcal

Grasa: 52.4g (43%), de las cuales 14.4g saturadas (12%), 6.6g polinsaturadas (5%), 27.3g monoinsaturadas (22%).

Carbohidratos: 89.5g (34%), fibra 19.2g

Proteína: 60.4g (23%)

Día B

Ayuno toda la mañana, hasta las 5pm. Café y agua.

Entrenamiento de fuerza. 

Comida 1:

200g de corazón de res

2 tazas de arroz blanco cocido

Ensalada: espinaca, tomate, espárragos, vainitas, 1 aguacate, limón, sal y vinagre. 

150ml de yogurt griego natural de oveja c/ blueberries

100g de castañas

Comida 2:

110g de queso gouda c/ 1 tomate + orégano

50g de almendras

Análisis nutricional aproximado del día

Energía: 2192kcal

Grasa: 104.9g (41%), de las cuales 31.5g saturadas (13%), 15.1g polinsaturadas (6%), 50.2g monoinsaturadas (19%).

Carbohidratos: 199.8g (36%), fibra 30.4g

Proteína: 125.7g (23%)

Comentarios

Estos son dos días de la última semana, y lo más resaltante es el aumento inconsciente de los carbohidratos. La grasa sigue siendo el principal macronutirente; sin embargo, los carbohidratos han aumentado a un 30-40% de mi dieta habitual. Lo que si suelo hacer, dependiendo de cómo me sienta, es aumentar los carbohidratos en los días que entreno. Por lo general, es una vez cada semana o cada quince días. Un día de entrenamiento regular tendría entonces la misma cantidad de carbohidratos que en el día A (50-100g) y más grasa. Creo que también es importante mencionar, ya que muchos todavía equivocadamente siguen creyendo en Gary Taubes (yo pasé por eso), que he aumentado en general mi consumo de carbohidratos pero mi porcentaje de grasa ha bajado y sigue bajando. Al final, como he mencionado, las calorías importan. 

¿A qué se debe este "cambio" en mi alimentación? Básicamente a experimentación y a no enfocarme en macronutrientes, sino en alimentos. Es cierto que controlo mis carbohidratos porque eso es lo que me funciona a mi. Sin embargo, consumo algunos alimentos rutinariamente que son altos en almidón (castañas) y no me hago problemas. Estoy en un punto en el cual sé ajustar perfectamente mi alimentación a mis demandas, y los resultados tanto físicos como mentales me lo demuestran. Me siento bien y probablemente sea por el cambio, aunque tampoco es que mi alimentación sea alta en carbohidratos (En realidad, el día B es un día poco "común". Quizás durante el día actualice con un día más, para mostrar qué correspondería a un día en el que entreno "normalmente"). 

¿Volveré a comer como comía antes (muy bajo en carbohidratos)? Quizás. He llegado a un punto en el cual me guío por instinto, ciencia y no por dogmas. La vida tiene ciclos y va cambiando. Nosotros debemos adaptarnos y ser flexibles. Podría decirse que estoy en una etapa con más carbohidratos* y es lo que me funciona actualmente. Me es fácil comer menos calorías y no tengo apetito ni muchos antojos. Lo más probable es que en unos meses regrese a un esquema más cercano al anterior. 

Lo único que si me preocupa es tener días de muy bajas calorías como el día A, y al no estar comiendo alimentos con más grasa, sea difícil consumir algunos micronutrientes esenciales. Como me guío instintivamente, no me pongo a pensar en el momento sobre la composición nutricional...estas revisiones ayudan para ver cómo estoy. Mis calorías suelen ser mayores, pero no quiero que se vuelva una constante comer tan poco (o por lo menos, reemplazar algunos alimentos con más grasa y nutrientes por otros). 

* Si nos guiamos por el porcentaje. Salvo el día B (que es atípico), los carbohidratos están debajo de 100g.

De regreso

Por diferentes motivos (especialmente tiempo), no he podido actualizar más seguido este blog, y solo he podido escribir en estos meses en mi blog en inglés (1). Planeo homogenizar ambos blogs, para lo cual la dirección de este cambiará, así como su aspecto. Ya avisaré con tiempo cuando esto suceda. 

Ya que ahora puedo escribir nuevamente, es hora de actualizar el blog y el foro. No sé bien qué tema tocar, por lo que he decidido dejarlo en manos de los que me leen. Se me ocurren rápidamente algunas ideas:

• Traducir algún artículo que haya escrito en mi otro blog en inglés.
• Hacer una tercera versión de "¿Qué como en un día normal?". 
• Escribir de una vez por todas ese post que le debo a Pablo desde hace casi un año sobre los ritmos circadianos y su impacto en la salud.
• Algo relacionado al colesterol y/o enfermedad cardiovascular. 

Estas solo son ideas, dejo a su criterio el tema. Tienen tiempo para sugerir el tema hasta el viernes, el que me parezca más interesante y/o que tenga mayor apoyo, será elegido. 

¿Quién puso los límites "sanos" de colesterol?

Después de mucha presión por parte de muchos expertos (y de rechazar un pedido hecho por una gran cantidad de científicos que pedían revisar las recomendaciones ya que carecían de evidencia científica), la NIH (National Institutes of Health) publicó los conflictos de interés de los autores de las guías. Como toda persona informada en el tema sabe,siempre se debe incluir cualquier conflicto de interés a la hora de publicar algún texto científico. Es lógico, ya que permite conocer para quién trabaja, quién financia sus estudios y a qué compañía está sujeta el autor. Algo conocido como transparencia. 

Cuando recién se publicaron las guías, no hubo ninguna declaración de conflictos de interés. Solo luego de presionar, se emitió el siguiente documento (BASTANTE difícil de encontrar, por cierto). El documento incluye los autores de las guías y las compañías de las cuales ha recibido/recibe dinero.

ATP III Update 2004:  Financial Disclosure

Dr. Grundy has received honoraria from Merck, Pfizer, Sankyo, Bayer, Merck/Schering-Plough, Kos, Abbott, Bristol-Myers Squibb, and AstraZeneca; he has received research grants from Merck, Abbott, and Glaxo Smith Kline.

Dr. Cleeman has no financial relationships to disclose.

Dr. Bairey Merz has received lecture honoraria from Pfizer, Merck, and Kos; she has served as a consultant forPfizer, Bayer, and EHC (Merck); she has received unrestricted institutional grants for Continuing Medical Education from Pfizer, Procter & Gamble, Novartis, Wyeth, AstraZeneca, and Bristol-Myers Squibb Medical Imaging; she has received a research grant from Merck; she has stock in Boston Scientific, IVAX, Eli Lilly, Medtronic, Johnson & Johnson, SCIPIE Insurance, ATS Medical, and Biosite.

Dr. Brewer has received honoraria from AstraZeneca, Pfizer, Lipid Sciences, Merck, Merck/Schering-Plough, Fournier, Tularik, Esperion, and Novartis; he has served as a consultant for AstraZeneca, Pfizer, Lipid Sciences, Merck, Merck/Schering-Plough, Fournier, Tularik, Sankyo, and Novartis.

Dr. Clark has received honoraria for educational presentations from Abbott, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Merck, and Pfizer; he has received grant/research support from Abbott, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Merck, and Pfizer.

Dr. Hunninghake has received honoraria for consulting and speakers bureau from AstraZeneca, Merck, Merck/Schering-Plough, and Pfizer, and for consulting from Kos; he has received research grants fromAstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Kos, Merck, Merck/Schering-Plough, Novartis, and Pfizer.

Dr. Pasternak has served as a speaker for Pfizer, Merck, Merck/Schering-Plough, Takeda, Kos, BMS-Sanofi, and Novartis; he has served as a consultant for Merck, Merck/Schering-Plough, Sanofi, Pfizer Health Solutions, Johnson & Johnson-Merck, and AstraZeneca.

Dr. Smith has received institutional research support from Merck; he has stock in Medtronic and Johnson & Johnson.

Dr. Stone has received honoraria for educational lectures from Abbott, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Kos, Merck, Merck/Schering-Plough, Novartis, Pfizer, Reliant, and Sankyo; he has served as a consultant forAbbott, Merck, Merck/Schering-Plough, Pfizer, and Reliant.

De los 9 autores, solo uno no tenía alguna relación o había recibido donaciones de alguna empresa farmacéutica. Parece claro por qué no lo pusieron inicialmente en la primera publicación de las guías, ¿no? Algunos hasta tienen acciones en estas empresas (stock = valores). Según los entendidos, en promedio, el honorario de cada farmacéutica es de $150,000. Como vemos, aquellos que reciben honorarios de varias farmacéuticas aumentan drásticamente sus ingresos. 

Las farmacéuticas que más saltan a la vista son Merck, Pfizer y AstraZeneca. ¿Alguna de ellas producirá estatinas? Todas. En números:

- Lipitor (atorvastatina) de Pfizer fue la droga más vendida en el 2010, con una venta de 13.3 billones de dólares.

- Crestor (rosuvastatina) de AstraZeneca ganó 5.38 billones de dólares en 2009. 

- Merck produce la droga Vytorin (simvastatina + ezetimibe), la cual está dentro de las 40 drogas más vendidas del 2010. 

En total, el mercado de las estatinas recaudó 15 billones de dólares en 2003, con un claro aumento durante los años. 

Muchos dicen que los críticos y escépticos de la hipótesis del colesterol y estatinas tratan de crear "conspiraciones". La información y los números están ahí. Cada quién debe sacar sus conclusiones. 

Alimentación por etapas II

En la primera parte revisamos un poco la importancia de una correcta alimentación durante el embarazo. En este post me enfocaré en la importancia de la alimentación para neonatos (0-6 meses), específicamente, de la lactancia materna exclusiva. 

La importancia de la lactancia materna exclusiva (LME)

Creo que nunca está de más fortalecer el concepto de la LME para las madres recientes. Con la vida moderna y el incremento de la publicidad de las empresas productoras de leches maternizadas y fórmulas infantiles, se ha perdido este hábito, principalmente en las mujeres urbanas. Además de la creencia de que dar de lactar va a cambiar la forma de los senos, la utilización de las fórmulas suena más atractiva que dar de lactar: se puede almacenar sin problemas, está disponible las 24 horas del día y no requiere de mayor esfuerzo y compromiso por parte de las madres. 

Veamos lo que ofrece una de las compañías líder en productos nutricionales, Abbott. Ellos ofrecen un producto conocido como Similac Advance. Lo que publicitan sobre el producto es:

- DHA (omega 3) y ARA (omega 6) para el desarrollo ocular y cerebral

- Calcio para huesos fuertes - no tiene aceite de palma

- Nucleótidos para ayudar a fortalecer el sistema inmune

- Prebióticos para promover la salud digestiva.

- Carotenoides presentes naturalmente en la leche materna

- Luteína para promover la salud ocular

- Nutrición completa para el primer año de tu hijo

- Más cerca que nunca a la leche materna

 Ahora veamos los ingredientes:

Water, Nonfat Milk, Lactose, High Oleic Safflower Oil, Soy Oil, Coconut Oil, Galactooligosaccharides, Whey Protein Concentrate. Less than 0.5% of the Following: C. Cohnii Oil, M. Alpina Oil, Beta-Carotene, Lutein, Lycopene, Ascorbic Acid, Soy Lecithin, Monoglycerides, Potassium Citrate, Calcium Carbonate, Potassium Chloride, Carageenan, Ferrous Sulfate, Magnesium Chloride, Choline Chloride, Choline Bitartrate, Taurine, m-Inositol, Calcium Phosphate, Zinc Sulfate, Potassium Phosphate, d-Alpha-Tocopheryl Acetate, Niacinamide, Calcium Pantothenate, L-Carnitine, Vitamin A Palmitate, Cupric Sulfate, Thiamine Chloride Hydrochloride, Riboflavin, Pyridoxine Hydrochloride, Folic Acid, Manganese Sulfate, Phylloquinone, Biotin, Sodium Selenate, Vitamin D3, Cyanocobalamin, Sodium Chloride, Potassium Hydroxide, and Nucleotides (Adenosine 5’-Monophosphate, Cytidine 5’-Monophosphate, Disodium Guanosine 5’-Monophosphate, Disodium Uridine 5’-Monophosphate).Contains milk and soy ingredients.

El orden de los ingredientes es proporcional a la cantidad presente en el producto. De esta manera, podemos ver que los principales ingredientes (marcados en negrita) son leche desnatada, aceite de cártamo alto en ácido oleico y aceite de soya. Los pilares de una alimentación "saludable". Pero bueno, seamos justos y veamos la composición nutricional. Al tratarse de una imitación de la leche materna, debe tener un contenido importante de grasas saturadas (tiene aceite de coco) y colesterol. Por más que busco, no hay información sobre cuánto colesterol tiene. Por los ingredientes, parece ser que el contenido es mínimo (o inexistente). Veamos la composición de lípidos de la leche materna (1). 

Composición lipídica de la leche materna

Como la composición de la leche materna varía con la duración de la lactancia, podemos dividir a la leche secretada en la fase temprana (calostro) y fase tardía (madura). Los ácidos grasos saturados (AGS) constituyen el 46% de todos los lípidos en la leche madura, y el 44% en el calostro. El ácido palmítico (16:0, el mismo que causa resistencia a la insulina y mata) provee el 56% de todos los AGS del calostro y el 49% de los AGS de la leche madura. Los ácidos grasos insaturados (AGI) proveen el 54% de todos los ácidos grasos en la leche madura, mientras que en el calostro, el 56%. La mayoría de AGI son monoinsaturados, conformando el 41% y 44% de los ácidos grasos totales en la leche madura y el calostro, siendo el princial el ácido oleico (18:1). Los ácidos grasos poliinsaturados (AGPI) de la serie omega-6 forman el 12% de los ácidos grasos totales en la leche madura y el 10% en el calostro. Finalmente, la serie omega-3 se encuentra en una cantidad de 1.8% en la leche madura y 1.3% en el calostro. La composición de ambas leches se muestra en la siguiente tabla:

	Calostro	Leche Madura
Ácidos grasos saturados (% de ácidos grasos totales)	44%	46%
Ácido palmítico (% de ácidos grasos saturados)	56%	49%
Ácidos grasos insaturados (% de ácidos grasos totales)	56%	54%
Ácidos grasos monoinsaturados (% de ácidos grasos insaturados)	44%	41%
Ácidos grasos poliinsaturados o6 (% de ácidos grasos totales)	10%	12%
Ácidos grasos poliinsaturados o3 (% de ácidos grasos totales)	1.8%	1.3%

(Adaptado de Gibson y Kneebone, 1981)

Como se puede observar, la composición de ácidos grasos es la típica encontrada en alimentos de origen animal, principalmente consistiendo de ácidos grasos saturados (ácido palmítico en mayor cantidad) y ácidos monoinsaturados. La composición de la leche de transición tiene unos valores entre el calostro y la leche madura. 

La leche materna tiene un alto contenido de colesterol, 10-20mg/dL o 250-500mg/100g de grasa (2). La ingesta de colesterol por los neonatos es de aproximadamente 25mg/kg de peso corporal, comparado con los 4mg/kg de peso corporal consumidos en promedio por los adultos. 

Si tenemos en cuenta que las princiales fuentes de grasa son aceite de cártamo, aceite de soya y aceite de coco, no veo cómo la composición de lípidos de la fórmula en mención es similar a la leche materna. Especialmente si tenemos en cuenta que el aceite de soya es alto en omega 6, y el aceite de coco ofrece en su mayoría ácidos grasos saturados de cadena media; mientras que la leche materna tiene como principal fuente de ácidos grasos saturados aquellos de cadena larga. 

La leche materna es más que macronutrientes

Una de los principales "ganchos" publicitarios de las fórmulas maternizadas es la adición de elementos adicionales que promueven y ayudan el desarrollo del sistema inmune, principalmente, ácidos nucleicos. Pero la leche materna contiene más componentes inmunológicos. Estos incluyen (3) componentes antimicrobianos como inmunoglobulinas (sIgA, SIgG, SIgM), lactoferrina, lactoferricina B y H, lisozima, lactoperoxidasa, mucinas, entre otros. Además, la leche contiene componentes del sistema inmune materno. La concentración de leucocitos depende de la fase y estado de lactancia. En su mayor parte consisten de macrófagos (55-60%) y neutrófilos (30-40%), también conteniendo linfocitos (5-10%). Asimismo, se ha observado la presencia de diversas citoquinas y quimioquinas, como IL-1b, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-13, TNFa, TGF-b, IFNy, GCSF, proteína-1 quimioatrayente de monocitos y RANTES. 

Otros componentes de la leche materna incluyen factores de crecimiento, hormonas y péptidos de la leche parcialmente digeridos como cortisol, estrógeno, pregnanediol, progesterona, hormonas tiroideas, eritropoyetina, gonadotropina, gonadotropina coriónica humana, insulina, leptina, prolactina y procalcitonina, factor de crecimiento epidermal, factores de crecimiento similares a la insulina y proteínas de unión, nucleótidos, a-lactalbúmina, b-lactoglobulina y lactoferrina. 

Finalmente, para controlar la respuesta inmunológica e inflamatoria, la leche materna contiene citoquinas antiinflamatorias como IL-10 y TGF-b, así como algunas otras moléculas solubles (ej. sCD14). 

Transferencia de bacterias

La primera exposición a las bacterias por parte del neonato se da al momento de nacer, y el modo de parto influencia este proceso de manera importante. Un estudio reciente (4) comparó la influencia del modo de parto sobre la colonización bacteriana del recién nacido. Lo interesante es que no analizó la composición de la flora intestinal, sino de la microbiota en diferentes regiones del cuerpo. Los autores encontraron que las comunidades bacterianas en las madres estaban estructuradas principalmente por el hábitat corporal, en donde se observaron diferentes taxones dominantes típicos previamente identificados: Streptococcus spp. en la cavidad oral, Staphylococcus, Corynebacterium o Propionibacterium spp. en la piel, y Lactobacillus o Prevotella spp. en la vagina. El análisis de la población de bacteria en los recién nacidos mostró una colonización epidérmica, oral, nasofaríngea e intestinal indistinta, independientemente del modo de parto. Sin embargo, se observó que el principal determinante de la composición de la comunidad bacteriana era el modo de parto. Los recién nacidos paridos vaginalmente adquirieron comunidades bacterianas que eran más similares a las presentes en la vagina de la madre, mientras que aquellos que fueron paridos a través de cesárea, como era de esperarse, no mostraron presencia de bacterias vaginales. Específicamente, la comunidad bacteriana de estos recién nacidos fue más similar a las comunidades presentes en la piel de las madres. La comparación por distancia UniFrac, mostró que existe una transferencia vertical de las bacterias vaginales al hijo (las comunidades vaginales individuales, que son únicas para cada madre, fueron más similares con el hijo que entre hijos dados a luz vaginalmente). Contrariamente, las comunidades de la piel de madres que dieron a luz por cesárea no fueron más similares a sus propios hijos que de otros neonatos dados a luz por cesárea. Como mencionan los autores, esto podría tener severas consecuencias. Por ejemplo, se ha observado que la mayoría de casos reportados de infecciones dérmicas por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) en recién nacidos han ocurrido en aquellos que fueron dados a luz por cesárea (5). Durante el parto natural, los neonatos adquieren la mayoría de la flora intestinal al tragar el fluido vaginal durante el nacimiento. Esto representa otro factor que modifica la transferencia bacteriana entre madre e hijo.

La falta de esfuerzo/trabajo experimentada por las madres que dan a luz por cesárea así como la falta de exposición a ciertos anaerobios gram-negativos también podrían influenciar los niveles de ciertas citoquinas en el neonato, como por ejemplo IL-13 y IFN-y (6), lo cual puede repercutir en el desarrollo del sistema inmune (7).

En general, el modo de parto afecta de manera significativa la adquisición de bacterias por el neonato. Mientras que el parto vaginal expone al recién nacido principalmente a las bacterias de la vagina y zonas cercanas, la exposición de los recién nacidos por cesárea se da principalmente a las bacterias presentes en la piel de la madre, el ambiente del hospital, utensilios quirúrgicos y personal médico. Existen otros motivos por los cuales es mejor el parto vaginal, pero escapan al alcance de este post. 

Bacterias presentes en la leche materna

La transferencia de bacterias luego del nacimiento también se da mediante la leche materna. Además de los comonentes prebióticos presentes, la leche materna contiene bacterias que promueven la colonización adecuada del tracto gastrointestinal. Se ha identificado a algunas bacterias ácido-lácticas como Lactobacillus gasseri, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus plantarum , Lactobacillus fermentum y  Enterococcus faecium. Aunque la composición de especies es variable, las especies más caracterizadas incluyen Staphylococcus, Streptococcus, Lactobacillus y Bifidobacterium. (8, 9, 10). Las funciones de estas son diversas. Entre estas, se encuentra la producción de algunas sustancias antimicrobiales como bacteriocinas, ácidos orgánicos y peróxido de hidrógeno (11). Esto, junto con la competencia por exclusión, protege al neonato de la colonización de bacterias patógenas.

Por estos motivos, no es extraño que los neonatos alimentados con fórmula tengan una microbiota intestinal aberrante (12, 13). 

Efectos de la dieta sobre la composición de la leche materna

La composición de los ácidos grasos en la leche materna es bastante succeptible a la alimentación de la madre. Esto es especialmente importante ya que se ha observado una relación entre el contenido de ácido linoleico de la dieta materna y la concentración en la leche materna, al igual que con la concentración de DHA (13). Más alarmante resulta la presencia de ácidos grasos trans a partir de margarina y bollería en la leche materna (14). La concentración de ácidos grasos trans en la leche materna sigue una relación proporcional con la cantidad de aceite vegetal hidrogenado en la dieta, llegando a niveles de hasta 18g/100g del total de ácidos grasos en la leche (15). Esto puede tener repercusiones severas en la salud del neonato y su desarrollo, ya que los ácidos grasos trans pueden ser metabolizados hacia isómeros inusuales que son incorporados en los tejidos, alterando el funcionamiento de la membrana y las vías de eicosanoides. También pueden inhibir la desaturación del LA y ALA a DHA y ARA, repercutiendo en el desarrollo del sistema nervioso. 

La dieta no solo tiene efectos directos sobre la leche materna, sino también sobre la programación metabólica del neonato. La mayoría de estudios evaluando los efectos de la obesidad de la madre sobre el metabolismo de las crías ha sido realizado principalmente en modelos animales (ratones y ratas). La obesidad materna ha mostrado afectar las vías de señalización encargadas del control del apetito (16, 17), predisponiendo al desarrollo de resistencia a la leptina y alteraciones metabólicas, siendo potenciada cuando existe una ingesta excesiva de comida antes de gestar, durante la gestación y luego de dar a luz (18).

Estimulantes de la producción de leche materna

La producción de leche materna, conocida como lactogénesis, es un proceso regulado hormonalmente. La diferenciación de las células mamarias hacia células secretoras se conoce como la fase I de la lactogénesis, mientras que durante la fase II, producida luego de dar a luz, ocurre la secreción abundante de leche. Dentro de las hormonas relacionadas en este proceso se encuentran la prolactina, los glucocorticoides y la progesterona. Se necesita unos niveles de prolactina de aproximadamente 200ng/ml y una disminución de la progesterona para que comience la secreción abundante de leche. Es decir, para estimular la lactogénesis se necesita una disminución de la progesterona y un aumento sostenido de la prolactina y cortisol (19).

La succión por parte del neonato produce una respuesta hormonal caracterizada por un aumento en la concentración de prolactina y oxitocina (20). El aumento de oxitocina parece ocurrir en dos fases: antes de que se produzca la succión y durante el contacto físico. Por el contrario, la estimulación de la prolactina se produce por estimulación directa del pezón. Al terminar de mamar, los niveles de prolactina disminuyen drásticamente, proporcionalmente a la disminución de la intensidad del estímulo (21). 

La estimulación de la secreción de prolactina es muy importante para la lactogénesis. Se ha observado que la succión frecuente produce una elevación de la prolactina durante todo el día (22), lo que mantiene la lactogénesis constante. De igual manera, la oxitocina es importante para producir la eyección de la leche y el vaciamiento de las mamas, requisito indispensable para la manutención de la lactancia (23). De esta manera, la falta de estimulación por succión produce alteraciones de la lactogénesis II y la eyección de la leche. 

Aparte de la falta de estimulación por succión, existen algunos otros factores que interrumpen una lactancia exitosa. Dentro de los más caracterizados se encuentran el estrés (24), obesidad (25), el parto a pre-término y la diabetes (26). Se ha observado que la obesidad produce una respuesta disminuida de la prolactina ante la succión (27). Interesante resulta la observación de que la obesidad podría interrumpir el desarrollo normal de los ductos mamarios (28), lo cual representa otro potencial factor por el cual la obesidad altera una lactancia exitosa.

Conclusiones

La creencia de que durante el embarazo es normal comer comida chatarra por los antojos, o por que el feto necesita "energía para crecer" y "se come por dos" son mitos que deben ser eliminados. La alimentación materna (y paterna) debe ser lo mejor posible antes, durante y después de la gestación. Luego de dar a luz la alimentación no debe cambiar. Lo más común es que existan muchas mujeres que se someten a dietas restrictivas bajas en grasa para bajar el peso ganado durante el embarazo, lo cual compromete la calidad de la leche materna. Lo normal no es que el embarazo sea un factor predisponente a la obesidad posterior, sino que el peso ganado se pierda fácilmente. Lamentablemente, hoy en día, la situación no es así. Otro escenario observado comúnmente es la falta de lactancia y utilización de fórmulas maternizadas. La falta de estimulación por la succión altera la producción normal de leche, lo que produce que la madre piense que "no tiene leche" y comience a utilizar fórmulas. Esto no sólo compromete la salud del neonato y lo predispone a enfermedades alérgicas y autoinmunes por alteración de la flora bacteriana, sino que altera el curso hormonal normal de la madre luego del parto.  Una sola toma de fórmula altera la flora intestinal del recién nacido. Por esto es importante evitar que luego de dar a luz se lleven al niño y lo regresen unas horas después. La ingesta del calostro es de suma importancia para la madre y el niño. 

Recomendaciones

- Mantener una alimentación adecuada antes, durante y después del embarazo. Esto implica: un consumo bajo-moderado de carbohidratos, prefiriendo el consumo de almidón a partir de tubérculos y raíces, y evitando granos y cereales. Moderar el consumo de frutas y evitar los jugos. Las calorías deben venir principalmente de grasa natural animal, rica en grasa saturada, monoinsaturada y colesterol. La proteína también debe ser de fuente animal.  Eliminar el azúcar, los aceites vegetales y las grasas trans. Consumir una cantidad adecuada de verduras para promover el crecimiento de bacterias beneficiosas. Tratar de elegir alimentos orgánicos. Evitar el estrés y tóxicos ambientales en la mayor medida de lo posible.

- Mantener un peso adecuado antes, durante y después del embarazo. 

- Preferir el parto vaginal y en un ambiente de confianza, sin mucha gente extraña. Una buena opción es la utilización de parteras capacitadas para cualquier emergencia. El parto por cesárea puede alterar el patrón endocrino y la respuesta al estrés del feto y de la madre (29), además de los efectos negativos sobre la flora bacteriana del neonato. La utilización de anestesia epidural y otras utilizadas puede alterar la respuesta normal de hormonas luego del parto, pudiendo afectar también la lactancia materna. 

- Evitar dar fórmulas maternizadas y realizar LME. La leche materna tiene todos los componentes necesarios para el desarrollo óptimo del neonato. No es necesario tampoco ningún suplemento. La lactancia debe ser a pedido, el consumo y producción son regulados por el neonato. 

Alimentación por etapas I

La mejor manera de prevenir la mayoría de enfermedades modernas es alimentándose correctamente desde que nacemos. La mayoría de información disponible sobre la dieta paleolítica, low-carb y/o similares, sin embargo, está dirigida para personas adultas, y generalmente las que suelen adoptar este estilo de vida lo hacen para bajar de peso o controlar distintas enfermedades. Por esta razón, seguro que muchos tienen dudas de cómo alimentar a sus hijos, sobrinos o nietos, o de qué recomendaciones darle a personas conocidas con hijos o embarazadas. Inicialmente iba a cubrir todas las etapas en este post, pero iba a ser muy largo. Por eso, comenzaré con el embarazo. 

Alimentación durante el embarazo

El desarrollo y consolidación de un metabolismo adecuado comienza desde antes de que seamos concebidos. La alimentación de la madre (y en realidad del padre, y abuelos) va a determinar en alguna medida el desarrollo metabólico del feto. Esto se ha observado con madres que tienen resistencia a la insulina patológica (RIP) (1, 2, 3). El efecto de la alimentación y estado metabólico de la madre durante el embarazo sobre el hijo forma parte de la hipótesis conocida como "programación intrauterina" (PI). La PI ha sido asociada al crecimiento óseo y muscular (4), enfermedad cardiovascular (5), diabetes (6), hipertensión (7), entre otras. Esto está fuertemente relacionado a la impronta genética y a las modificaciones epigenéticas en el feto (8). 

Conceptos básicos

Para que los no tan educados en el tema puedan entender la relevancia y de lo que estoy hablando, voy a hacer una breve explicación de qué consiste la regulación de la expresión genética. Debo advertir que simplificaré al máximo esta explicación por claridad. 

El ADN contiene toda la información necesaria para el desarrollo de un organismo. Este consiste en nucleótidos que contienen las bases nitrogenadas Adenina (A), Timina (T), Citosina (C) y Guanina (G). La A y G se conocen como purinas, la T y C son pirimidinas. Los nucleótidos forman una estructura de doble hélice, con dos hebras en sentido opuesto:

uic.edu

El esqueleto está formado por los fosfatos de los nucleótidos, y la estructura se mantiene mediante puentes de hidrógeno entre las bases (líneas rojas). 

En términos de expresión, el ADN está dividido en dos grandes grupos: regiones codantes (las cuales contienen a los genes) y las regiones no-codantes (que contienen información genética que no va a ser codificada). El término "codificar" podríamos interpretarlo como "leer". Es decir, esta información debe ser "leída" y luego "traducida". El primer proceso se conoce como "transcripción" y el segundo como "traducción". La transcripción del ADN produce una molécula conocida como mRNA (RNA mensajero) que últimamente va a ser traducido hacia una proteína. El proceso (repito, extremadamente simplificado) es:

uc.cl

Ahora, la transcripción se da en las regiones codantes (genes). ¿Para qué sirven entonces las regiones no-codantes? Básicamente su función es regulatoria. Este es el primer nivel de regulación de la expresión genética, conocida como regulación cis. Estas secuencias son reconocidas por proteínas específicas que estimulan o reprimen la expresión de determinado gen. De esta manera se puede controlar la concentración de una proteína determinada dependiendo de la etapa del desarrollo, tipo de célula o condición celular. Sin embargo, existe también otro tipo de regulación genética que no se encuentra en la secuencia de nucleótidos del ADN. 

Cromatina

El ADN dentro del núcleo no se encuentra libre. Está asociado a diversas proteínas formando una estructura altamente enrollada y compacta conocida como cromatina. El remodelamiento de la cromatina es un proceso por el cual se puede controlar la expresión de un gen sin necesidad de alterar la secuencia de nucleótidos en el ADN. Así es como podemos tener cromatina "abierta" (donde la expresión genética está estimulada) como cromatina "cerrada" (donde la expresión genética está reprimida). 

cropscience.org.au

Imaginemos que el ADN se encuentra en la palma de nuestra mano. Para poder ser transcrita ("leída") por las proteínas encargadas de este proceso, este debe estar accesible. Si abrimos las manos, no hay ninguna barrera para que se de el proceso, y la secuencia puede ser leída fácilmente. Caso contrario, si cerramos las manos, la secuencia ya no está tan accesible y sería difícil poder leerla. Esto vendría a simular la función de la remodelación de la cromatina para controlar la expresión genética. Los cambios en la estructura de la cromatina se dan a partir de modificaciones de las colas de las histonas, que son unas proteínas que forman los nucleosomas de la cromatina. En la figura, los círculos representarían a los nucleosomas, y las "colitas" rojas son las histonas. Estas modificaciones pueden ser acetilaciones, metilaciones o fosforilaciones (aunque existen algunas otras). En conjunto, este proceso se conoce como epigenética. Aunque no se ha elucidado totalmente cuál es el código específico para determinar que una secuencia sea "estimulada" o "reprimida" (el código de histonas), suele asociarse a la acetilación con actividad transcripcional estimulada y metilación con represión de la expresión genética. De igual manera, la metilación específica de la citosina en las islas CpG es una marca epigenética bastante caracterizada.

La relevancia con la PI está dada por la influencia que tiene el estado celular y metabólico sobre la remodelación de la cromatina. Esta manera de controlar la expresión genética está fuertemente relacionada con el ambiente, de modo que las presiones ambientales pueden modificar la expresión de ciertos genes por medio de este mecanismo. 

Aunque la información genética contenida en el ADN del feto está determinada por el aporte materno y paterno, el ambiente intrauterino va a determinar el estado epigenético del feto. Escrito de manera sencilla, el feto está creciendo en un ambiente X, en el cual se desarrolla y se programa (genéticamente hablando). Al nacer, está expuesto a un ambiente Y, pero sus genes han sido programados en un ambiente X. De esta manera, existe una discordancia entre el fenotipo del feto y el ambiente al cual está expuesto, lo cual puede traer repercusiones sobre la salud. El feto está adaptado para vivir en un ambiente diferente al cual está expuesto. 

Supongamos que una madre durante su embarazo está expuesta a altos niveles de estrés. Esto quiere decir, entre otras cosas, niveles elevados crónicos de catecolaminas. En consecuencia, el feto se va a desarrollar en un ambiente alto de estrés, y se va a adaptar a este estado. De esta manera, el estrés durante el embarazo puede tener repercusiones a corto y largo plazo sobre el recién nacido (9). Estas van desde alteraciones inmunológicas (10) hasta lo más lógico, programación del eje hipotalámico-adrenal (11). El recién nacido nace con un genotipo adaptado para vivir en condiciones crónicas de estrés, así no las hayan (lo que ocasionaría un fenotipo sub-óptimo para el medio ambiente actual). 

La hipótesis del cerebro egoísta

Se ha observado que la malnutrición proteica durante el embarazo compromete el desarrollo intrauterino y altera la función de diferentes órganos para adaptarse a este estado de malnutrición (12). Uno de estos cambios en la distribución de energía y nutrientes del feto para adaptarse a un ambiente carente de nutrientes esenciales involucra el desarrollo cerebral. Esto se conoce como la hipótesis del cerebro egoísta (selfish brain hypothesis). La falta de nutrientes u oxígeno durante el desarrollo intrauterino es sensado por el cerebro en desarrollo, promoviendo una respuesta neuroendocrina que ralentiza el crecimiento somático para mantener un desarrollo cerebral normal. Esto explicaría la asociación encontrada entre el bajo peso al nacer con el riesgo e incidencia de enfermedades crónicas durante la adultez (13, 14), especialmente con enfermedades renales (15) (hipótesis de Barker). Este último efecto es particularmente relevante ya que la maduración renal en los humanos se da a las 34-36 semanas de gestación. Se propone que esto podría ser la causa subyacente de la hipertensión esencial (aquella que no tiene causa aparente). 

Impronta genética y programación intrauterina

Las modificaciones epigenéticas son heredables. En la misma célula, uno de los dos alelos paternos es reprimido de manera estable, mientras que el otro se mantiene en estado activo. Esta regulación es completamente dependiente del origen del gen: en general, los genes expresados a partir del padre promueven el crecimiento, mientras que los que son expresados a partir de la madre inhiben el crecimiento. Las repercusiones en la salud de la impronta genética son bastante severos, ya que los genes impresos son funcionalmente haploides, por lo que se elimina la protección que podría ofrecer la dipolidía. 

¿Cuál es la relación con la nutrición? La influencia de la nutrición sobre la regulación epigenética ha sido estudiada principalmente en el patrón de metilación del ADN, que es la marca epigenética más fácil de estudiar. La nutrición influye de manera importante este proceso ya que el metabolismo de un carbono es dependiente de cofactores y donadores de grupos metilo dietéticos, los cuales incluyen la metionina, colina, ácido fólico y vitamina B12. Por ejemplo, la restricción proteica en ratas embarazadas produce la pérdida persistente de metilación del ADN y aumento de la expresión genética de algunos genes hepáticos como el receptor de glucocorticoides y PPARa en la cría (16). Esto se da principalmente a partir de una disminución en la actividad de DNMT1. El gen del receptor de glucocorticoides también está involucrado en los cambios epigenéticos asociados al estrés y comportamiento durante el embarazo. Otro ejemplo es el de la pérdida de metilación en el promotor p53 en el riñón, aumentando la expresión del gen p53 (17). Finalmente, otro gen implicado en este proceso es el IGF2, importante para el crecimiento fetal y transferencia de nutrientes en la placenta. Para complicar más las cosas, existe evidencia de que la transmisión epigenética se puede dar intergeneracionalmente, manteniendo los efectos hasta en tres generaciones posteriores (18). 

La madre transfiere más que genes

El último punto que voy a tocar sobre la influencia de la nutrición durante el embarazo en la salud posterior del hijo es a partir de la flora bacteriana intestinal. La madre no solo transfiere nutrientes y patrones epigenéticos durante el embarazo, también transfiere su población y composición de bacterias al recién nacido. El tracto gastrointestinal del recién nacido es estéril, lo que lo hace vulnerable a la colonización de diversas especies de microorganismos. Como ya expliqué en un post anterior, el modo de parto es el primer factor determinante en la colonización bacteriana apropiada del neonato. Lo normal es que el parto sea mediante la vía vaginal, por lo que la primera exposición del recién nacido sea a bacterias vaginales y anales de la madre. Es por esta razón que se observa una alteración de la colonización y composición de la flora bacteriana normal en recién nacidos que han sido dados a luz por cesárea (19, 20). De esta manera, si la composición de la flora intestinal de la madre es aberrante, esta se va a transferir al recién nacido, aumentando el riesgo de sufrir enfermedades posteriores. Se podría decir que en este caso, la salud es contagiosa. Existen otros motivos por los cuales es necesario que el parto sea vaginal, pero escapan al alcance de este post. 

Bases de la alimentación durante el embarazo

La alimentación durante el embarazo no debe diferir de aquella consumida normalmente siguiendo las pautas de la nutrición evolutiva. No hay ninguna razón para consumir cantidades exageradas de carbohidratos (la hiperglicemia es perjudicial para el feto) ni restringirlos completamente. El enfoque debe ser el mismo: predominancia de alimentos de origen animal ricos en proteínas de alto valor biológico, grasas saturadas y colesterol; consumo adecuado de vegetales que promuevan el crecimiento de bacterias beneficiosas en el intestino, así como evitar el consumo de todos los alimentos excluidos en este tipo de alimentación. No es necesario comenzar a calcular minuciosamente las calorías o ponerse a calcular los gramos exactos de proteína y otros macronutrientes, estos se adecúan solos al alimentarse de esta manera.

Todas las mujeres interesadas en tener hijos quieren lo mejor para estos. La mejor manera de hacerlo es alimentándose correctamente para que tengan un desarrollo intrauterino apropiado. El siguiente paso es la alimentación neonatal y durante la niñez, que será cubierta en los siguientes posts.