Nutrición Evolutiva

Entrevista con Jimmy Moore

2012-01-31T18:03:00.001-05:00

Se acaba de publicar mi entrevista con Jimmy Moore, la cual puede ser escuchada en este enlace, en inglés.

Sincronizando el reloj 1

2012-01-17T16:20:00.002-05:00

Los seres humanos somos seres bastantecomplejos, cuyos procesos fisiológicos están regulados al milímetro. Un pequeño"desajuste" en una parte provoca una alteración en otra. Esto es deesperarse, dado que estamos en un equilibrio dinámico y respondemos adiferentes estímulos ambientales. Una pregunta que siempre se ha hecho, y quetodavía no se resuelve, es ¿cómo hacemos para regular tan eficientementenuestros procesos? El descubrimiento de que existe una especie de reloj internoabrió las puertas de la rama que ahora conocemos como cronobiología. Losalcances de esta rama son diversos, abarca todo los procesos fisiológicos y suentendimiento y manipulación promete ser una herramienta importante para eltratamiento de diversas enfermedades, desde obesidad hasta cáncer.

Bases de lacronobiología

El concepto clave en la cronobiologíason los ritmos biológicos. Tenemos diferentes tipos (1):

Aquellos con duración de una fracción de segundo (como en células nerviosas).
Ritmos de minutos y horas (variaciones pulsátiles y ritmos ultradianos (<20 horas)), como en la secreción de hormonas.
Ritmos circadianos (20-28 horas).
Ritmos circaseptanos (1 semana).
Ritmos de 20 a 30 días.
Ritmos circanuales (aproximadamente 1 año).

Algunos de estos ritmos tienen unorigen genético, pero pueden ser modificados por factores externos, denominadossincronizadores ambientales o agentes "incorporadores". Uno de lostipos de ritmos biológicos que más ha llamado la atención y es uno de los másestudiados es el ritmo circadiano (duración de 1 día ó 24 horas).

El sistema circadiano en mamíferos estáorganizado jerárquicamente por osciladores. El principal (el reloj central) seencuentra en el núcleo supraquiasmático (SCN) en el hipotálamo anterior, y seencarga de sincronizar y coordinar osciladores periféricos independientes paraproducir un ritmo coherente a nivel del organismo.

Componentes moleculares del ritmocircadiano

A lo largo de los años, se han ido identificando proteínas nucleares quemuestran una actividad y expresión periódica, coincidiendo con el ritmocircadiano. La interacción entre estas proteínas es compleja, por lo que solotocaré aquellas "principales" y mejores caracterizadas.

Existen 4 proteínas principales en estavía, interrelacionadas y que regulan la expresión y actividad de una grancantidad de genes en diversos tipos de células. Los factores positivos de estavía son CLOCK y BMAL1, mientras que los reguladores negativos son PER y CRY. Elproceso por el cual se produce esta vía de retroalimentación negativa es elsiguiente (2):

CLOCK y BMAL1 forman un heterodímero einician la transcripción de genes que contienen una caja E como enhancer.
Period y Cryptochrome songenes que contienen dicha secuencia.
Luego de ser transcritos, losheterodímeros de PER:CRY (productos de los genes Period y Cryptochrome, respectivamente) reprimen su propia transcripciónal regresar al núcleo, actuando sobre el complejo CLOCK:BMAL1.
Existe otro mecanismo de regulación queincluye a los receptores nucleares Rev-erba y RORa, los cuales compiten por unpromotor en el gen de BMAL1. RORa activa la transcripción de BMAL1, mientrasque Rev-erba la inhibe.

El heterodímero CLOCK:BMAL1 se une a los promotores de Cry y Per para estimular su transcripción. Cuando los productos de estos genes se acumulan en el citosol, el heterodímero PER:CRY regresa al núcleo e inhibe su propia transcripción al unirse al complejo CLOCK:BMAL1. La actividad de este sistema de retroalimentación está controlada por otras proteínas que son capaces de prolongar o acortar la vida media de las proteínas de la vía, como por ejemplo, la fosforilación y subsecuente degradación (parte derecha). (fuente de la imagen: har.mrc.ac.uk)

Este mecanismo de retroalimentaciónnegativa ocurre por ciclos de aproximadamente 24 horas, y está regulada pormodificaciones post-traduccionales como fosforilación y ubiquitinación.

La oscilación del reloj del SCN no esde exactamente 24 horas, por lo que es necesaria la acción de"sincronizadores", siendo la luz el más potente. La luz es percibidapor la retina y la señal se transmite por el tracto retinohipotalámico hacia elSCN, resultando en la activación del polipéptido vasoactivo intestinal, el cualactiva y sincroniza a las neuronas del SCN y coordina los ritmos biológicos (3). El SCN se encarga de mandar señales a lososciladores periféricos para controlar el patrón de oscilación medianteconexiones neuronales o factores humorales.

El reloj central se encuentra en el núcleo supraquiasmático (SCN), en el hipotálamo anterior. Este se encuentra sincronizado a la luz, la cual es captada por la retina. Este reloj se conoce como el reloj central o reloj "maestro" ya que coordina y sincroniza los relojes periféricos para lograr una harmonía a nivel del organismo. Sin embargo, otros sincronizadores también existen, como la composición de la comida y los regímenes alimenticios. Dependiendo del sincronizador, se puede afectar la oscilación del reloj central, de los relojes periféricos o de ambos. (Imagen: Froy O, 2010).

Metabolismo y ritmo circadiano

La insulina, glucagon, adiponectina,corticosterona, leptina y grelina han mostrado tener una oscilación circadiana.De igual manera, el ritmo circadiano regula la expresión y/o actividad deenzimas metabólicas y sistemas de transporte como la glucógeno fosforilasa,citocromo oxidasa, lactato deshidrogenasa, acetil CoA carboxilasa, enzimamálica, sintasa de ácidos grasos, glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, entreotras. Demostrando la importancia del SCN para la regulación del metabolismo,se ha observado que la lesión del SCN inhibe las variaciones diurnas dehomeostasis glucolítica, afectando la tasa de utilización de glucosa y laproducción de glucosa hepática (4).

Al igual que la oscilación de losrelojes periféricos producida por la acción del SCN afecta la actividad yexpresión de diversas proteínas involucradas en el metabolismo, la situacióninversa también se ha observado. Algunos nutrientes pueden resetear o producirun desfase de los ritmos circadianos, como por ejemplo la glucosa, aminoácidos,sodio, etanol, cafeína, tiamina y ácido retinoico. De igual manera, hormonasmetabólicas (como la insulina, glucocorticoides o leptina) son capaces demodular la expresión y actividad de los componentes del reloj molecular. Pareceexistir una relación muy estrecha entre el estado energético celular y loscomponentes del reloj molecular. Se ha observado que la actividad de losheterodímeros de CLOCK:BMAL1 y NPAS2:BMAL1 (NPAS2 es otra proteína involucradaen la regulación de los ritmos circadianos) dependen del estado redox delcofactor NAD: las formas reducidas (NADH y NADPH) son fuertes estimuladores dela unión de estos heterodímeros al ADN, mientras que las formas oxidadas lainhiben (5). Asimismo, el sensorenergético celular AMPK también interactúa con componentes del reloj molecular(6). AMPK parecefosforilar a CKI (caseína quinasa I), lo cual la activa y produce ladegradación de mPER2. Otra proteína bastante famosa, SIRT1, una deacetilasa de histonas dependiente deNAD+ (7, 8). SIRT1 interactúadirectamente con CLOCK y deacetila a BMAL1 y PER2. El proceso parece darse dela siguiente manera: CLOCK y CBP/p300, luego de unirse a la caja E, acetilalas histonas H3 y H4, así como a BMAL1. La acetilación de este último promuevela unión del complejo represor PER/CRY, y se acetila PER2 (la acetilaciónparece promover la estabilidad de PER y BMAL1). SIRT1 se activa y comienza adeacetilar a BMAL1, PER2 e histonas (3). El PER2 deacetilado es fosforilado ydegradado, comenzando un nuevo ciclo. Se ha visto también que AMPK promueve laactividad de SIRT1 al incrementar los niveles de NAD+(9).

Efectos de los tipos de alimentaciónsobre el ritmo circadiano

La alimentación es un zeitgeber muy importante para losrelojes periféricos. Existen tres tipos de alimentación bien estudiados queafectan los ritmos circadianos en animales:

Alimentación restringida (AR): Se limita la duración y el tiempo de disponibilidad de comida, sin reducir las calorías. La duración suele ser de algunas horas.
Restricción calórica (CR): Implica una restricción calórica drástica, sin malnutrición, a un nivel de 60-75% de las calorías consumidas ad libitum.
Ayuno intermitente (AI): La comida está disponible interdiariamente, de manera ad libitum.

Los animales sometidos a AR muestranuna adaptación rápidamente y consumen todas sus calorías durante ese tiempo.Este patrón de alimentación produce cambios fisiológicos y de comportamientoimportantes: 2 a 4 horas antes de la comida, los animales muestran uncomportamiento de anticipación a la comida (comportamiento típico observadocuando se acerca la hora de comer en humanos): incremento de actividadlocomotora, temperatura corporal, secreción de corticosterona, motilidadgastrointestinal y actividad de las enzimas digestivas. Esta sincronización esindependiente del reloj central en el SCN, ya que se observa una ritmicidad enanimales mutantes arrítmicos y con lesiones en el SCN, independientemente delas condiciones de la luz. La AR afecta los relojes en el páncreas, hígado,riñón y corazón, sin afectar al SCN. Esto sugiere que la alimentación es laprincipal determinante de las oscilaciones metabólicas en tejidos periféricos.Además, muchas funciones fisiológicas controladas normalmente por el reloj delSCN son desfasadas por la AR (por ejemplo, la actividad de P450 hepática,temperatura corporal, actividad locomotora y frecuencia cardiaca). Másinteresante aún, cuando el patrón de alimentación regresa a la normalidad, elSCN toma nuevamente el control y resetea los relojes periféricos.

La CR, a diferencia de la AR, parecemodular al reloj del SCN, ya que afecta la organización temporal de loscomponentes del reloj en el SCN y las señales eferentes en ratones bajo ciclode luz-oscuridad. Además, modifica las respuestas fóticas del sistemacircadiano.

Finalmente, el AI ha mostrado afectardrásticamente los patrones circadianos y ser una herramienta bastanteimportante para resetear los ciclos. Se ha observado que, durante el día decomida, cuando esta se introduce durante el día, los ratones exhiben unaarritmicidad en la expresión genética en el hígado. Sin embargo, si la comidase introduce durante la noche, los ritmos producidos son similares a losgenerados por una alimentación ad libitum.Esto sugiere que el AI, de manera similar a la CR, afecta al reloj del SCN.

Resumen

Los seres humanos seguimos un patrón oscilatorio para diferentes procesos celulares que ocurre en un ciclo de aproximadamente 24 horas, conocido como ritmo circadiano.
Existen dos tipos básicos (hasta ahora) de relojes moleculares: el reloj central, localizado en el núcleo supraquiasmático en el hipotálamo anterior (SCN) y los relojes periféricos, situados en diferentes tipos celulares (hígado, riñón, músculo, páncreas, etc.).
El reloj central se encarga de sincronizar los relojes periféricos y responde principalmente a la sincronización producida por la intensidad de la luz captada por la retina.
Existen muchas proteínas que interactúan para producir una expresión genética de manera coordinada y sincronizada en 24 horas. Sin embargo, los componentes más caracterizados y básicos son los heterodímeros de CLOCK:BMAL1 y sus represores PER:CRY. Los receptores REV-erb y ROR también participan en este sistema de retroalimentación.
La actividad de estas proteínas está regulada por modificaciones post-traduccionales, como por ejemplo, fosforilación/desfosforilación. Las enzimas encargadas de fosforilar y/o modificar a componentes básicos del reloj molecular también cumplen otras funciones (por ejemplo, metabólicas), por lo que existe una relación estrecha entre la sincronización de los ritmos circadianos y el estado energético celular.
Dentro de las proteínas que son más conocidas por sus funciones metabólicas, pero que cumplen un papel esencial en la regulación de los ritmos circadianos, se encuentran AMPK y SIRT1, así como el cofactor NAD.
Diferentes patrones de alimentación, independientemente de la composición, producen cambios en los ritmos circadianos. La restricción calórica y el ayuno intermitente afectan preferentemente al reloj central en el SCN. Caso contrario, la alimentación restringida afecta predominantemente a los relojes periféricos, sin afectar al SCN.

La disrupción de los ritmos circadianosha sido asociada a diversas patologías y diferentes zeitgebers modifican el riesgo de sufrir muchasenfermedades modernas. En el próximo post explicaré un poco acerca de estetema, la influencia de la composición de la dieta, así como los factores deriesgo asociados a un desfase de los ritmos circadianos y desarrollo deenfermedad.

Referencia base

Froy O. Metabolismand circadian rhythms--implications for obesity. Endocr Rev. 2010 Feb;31(1):1-24

¿Qué como en un día normal? v3.0

2012-01-09T15:09:00.000-05:00

Dadas las respuestas al post anterior, y mientras termino de escribir el artículo sobre los ritmos circadianos, pensé en escribir lo que me encuentro comiendo actualmente. Esto también coincide con algo bastante interesante que me ha sucedido.

Ya hace aproximadamente 1 mes decidí bajar mi porcentaje de grasa. No sé cuál es (no lo mido), pero me guío por el grosor de mis pliegues. Hasta ahora, en un mes, creo que voy bien. Mi pliegue más grueso mide 6-8mm (muslo) y algunos que no bajaban ya se encuentran en un nivel aceptable (abdominal, 4mm). Conforme vayan pasando las semanas seguro que van a seguir bajando. Mi dieta normal se mantenía como la que compartí la última vez, aunque con ligeras modificaciones y variaciones diarias. De todas maneras, la proporción de nutrientes y cantidades básicamente se mantuvieron similares. Como es lógico, si quiero disminuir mi porcentaje de grasa, hay que bajar las calorías. Y lo primero que eliminé fue la crema de leche. Esta era un alimento básico en mi dieta, y me aportaba quizás la mayor fuente de calorías que cualquier otro. La preparación era batida, le agregaba cacao al 100%, esencia de vainilla y stevia. Lo enfriaba por horas y al final salía como un helado sin azúcar, bastante alto en grasa. Una delicia que la consumía sola, con fresas o blueberries. La crema de leche sola me aportaba por día:

814kcal

87.3g de grasa

6.6g de carbohidratos

4.8g de proteínas

Sacando la cuenta, estaba en una media de 3000kcal por día. Mi actividad física era inconsistente (hacía ejercicio de fuerza 1 o máximo 2 veces por semana). Eso si, siempre trato de mantenerme activo durante el día. Con este nivel de calorías y alimentos mi peso y porcentaje de grasa se mantenía constante. La eliminación de este alimento de la dieta supone un déficit respecto al anterior de 800kcal, lo que me deja en 2200kcal por día, que no es un nivel para nada bajo. Teóricamente, lo que se esperaría que suceda al quitar 800kcal de la dieta es tener mayor sensación de hambre, menos energía (por lo menos al comienzo) y un poco más de ansiedad (considerando que era un alimento altamente palatable). El cambio en mi dieta coincidió con un cambio en mi entrenamiento: comencé a ser constante con mis ejercicios de fuerza (3 veces por semana) y caminatas diarias (45-60 minutos). Lejos de lo esperado, no sentí ningún bajón de energía, y al contrario, me comencé a sentir más lúcido, concentrado y activo durante el día. Actualmente me despierto diariamente a las 6-7am sin problemas, trabajo en el laboratorio hasta la tarde y aprovecho el tiempo. Llego a dormir tranquilo y no estoy cansado durante el día. Es impresionante, considerando que siempre he tenido problemas para dormir (sumado a mi adicción a la cafeína). Lo que quizás me llamó mucho más la atención fue la ausencia de hambre. Mi apetito ha disminuido drásticamente, al punto de que muchas veces tengo que "obligarme" a comer porque sino estaría en un déficit calórico muy severo. Yo ayuno durante todo el día y lo rompo dependiendo de la hora que llegue a mi casa. Hay veces en las que aprovecho y hago mi rutina de fuerza durante la mañana, y no como nada hasta la noche. El entrenamiento también tiene un efecto supresor del apetito en mi caso. Todo esto coincide bastante con la hipótesis apoyada por Stephan Guyenet, en cuando a la recompensa hacia la comida como factor determinante del aumento de apetito, obesidad y alteraciones metabólicas. Lo que no me esperaba fue sentirme más energético a pesar de estar comiendo mucho menos calorías que antes, y de haber bajado unos 2-3kg de peso.

Mi dieta normal varía con el día, por lo que pondré dos ejemplos de algo que he comido esta semana. El primero, un día muy bajo en calorías y el segundo, algo más "normal". Cabe mencionar que en ningún caso cuento, peso ni mido nada, solo me guío por mi apetito.

Día A

Caminata (60min)

Ayuno todo el día (Café, agua), hasta las 7pm.

Comida:

100g de castañas

Ensalada de espinaca, cebolla blanca, tomate, 1 aguacate, limón, sal y vinagre + pechuga de pollo deshilachada (sobraba de lo que habían preparado)

2 rebanadas de queso Gouda

Análisis nutricional aproximado del día

Energía: 1039kcal

Grasa: 52.4g (43%), de las cuales 14.4g saturadas (12%), 6.6g polinsaturadas (5%), 27.3g monoinsaturadas (22%).

Carbohidratos: 89.5g (34%), fibra 19.2g

Proteína: 60.4g (23%)

Día B

Ayuno toda la mañana, hasta las 5pm. Café y agua.

Entrenamiento de fuerza.

Comida 1:

200g de corazón de res

2 tazas de arroz blanco cocido

Ensalada: espinaca, tomate, espárragos, vainitas, 1 aguacate, limón, sal y vinagre.

150ml de yogurt griego natural de oveja c/ blueberries

100g de castañas

Comida 2:

110g de queso gouda c/ 1 tomate + orégano

50g de almendras

Análisis nutricional aproximado del día

Energía: 2192kcal

Grasa: 104.9g (41%), de las cuales 31.5g saturadas (13%), 15.1g polinsaturadas (6%), 50.2g monoinsaturadas (19%).

Carbohidratos: 199.8g (36%), fibra 30.4g

Proteína: 125.7g (23%)

Comentarios

Estos son dos días de la última semana, y lo más resaltante es el aumento inconsciente de los carbohidratos. La grasa sigue siendo el principal macronutirente; sin embargo, los carbohidratos han aumentado a un 30-40% de mi dieta habitual. Lo que si suelo hacer, dependiendo de cómo me sienta, es aumentar los carbohidratos en los días que entreno. Por lo general, es una vez cada semana o cada quince días. Un día de entrenamiento regular tendría entonces la misma cantidad de carbohidratos que en el día A (50-100g) y más grasa. Creo que también es importante mencionar, ya que muchos todavía equivocadamente siguen creyendo en Gary Taubes (yo pasé por eso), que he aumentado en general mi consumo de carbohidratos pero mi porcentaje de grasa ha bajado y sigue bajando. Al final, como he mencionado, las calorías importan.

¿A qué se debe este "cambio" en mi alimentación? Básicamente a experimentación y a no enfocarme en macronutrientes, sino en alimentos. Es cierto que controlo mis carbohidratos porque eso es lo que me funciona a mi. Sin embargo, consumo algunos alimentos rutinariamente que son altos en almidón (castañas) y no me hago problemas. Estoy en un punto en el cual sé ajustar perfectamente mi alimentación a mis demandas, y los resultados tanto físicos como mentales me lo demuestran. Me siento bien y probablemente sea por el cambio, aunque tampoco es que mi alimentación sea alta en carbohidratos (En realidad, el día B es un día poco "común". Quizás durante el día actualice con un día más, para mostrar qué correspondería a un día en el que entreno "normalmente").

¿Volveré a comer como comía antes (muy bajo en carbohidratos)? Quizás. He llegado a un punto en el cual me guío por instinto, ciencia y no por dogmas. La vida tiene ciclos y va cambiando. Nosotros debemos adaptarnos y ser flexibles. Podría decirse que estoy en una etapa con más carbohidratos* y es lo que me funciona actualmente. Me es fácil comer menos calorías y no tengo apetito ni muchos antojos. Lo más probable es que en unos meses regrese a un esquema más cercano al anterior.

Lo único que si me preocupa es tener días de muy bajas calorías como el día A, y al no estar comiendo alimentos con más grasa, sea difícil consumir algunos micronutrientes esenciales. Como me guío instintivamente, no me pongo a pensar en el momento sobre la composición nutricional...estas revisiones ayudan para ver cómo estoy. Mis calorías suelen ser mayores, pero no quiero que se vuelva una constante comer tan poco (o por lo menos, reemplazar algunos alimentos con más grasa y nutrientes por otros).

* Si nos guiamos por el porcentaje. Salvo el día B (que es atípico), los carbohidratos están debajo de 100g.

De regreso

2012-01-04T15:27:00.002-05:00

Por diferentes motivos (especialmente tiempo), no he podido actualizar más seguido este blog, y solo he podido escribir en estos meses en mi blog en inglés (1). Planeo homogenizar ambos blogs, para lo cual la dirección de este cambiará, así como su aspecto. Ya avisaré con tiempo cuando esto suceda.

Ya que ahora puedo escribir nuevamente, es hora de actualizar el blog y el foro. No sé bien qué tema tocar, por lo que he decidido dejarlo en manos de los que me leen. Se me ocurren rápidamente algunas ideas:

Traducir algún artículo que haya escrito en mi otro blog en inglés.
Hacer una tercera versión de "¿Qué como en un día normal?".
Escribir de una vez por todas ese post que le debo a Pablo desde hace casi un año sobre los ritmos circadianos y su impacto en la salud.
Algo relacionado al colesterol y/o enfermedad cardiovascular.

Estas solo son ideas, dejo a su criterio el tema. Tienen tiempo para sugerir el tema hasta el viernes, el que me parezca más interesante y/o que tenga mayor apoyo, será elegido.

¿Quién puso los límites "sanos" de colesterol?

2011-10-20T16:24:00.000-05:00

Después de mucha presión por parte de muchos expertos (y de rechazar un pedido hecho por una gran cantidad de científicos que pedían revisar las recomendaciones ya que carecían de evidencia científica), la NIH (National Institutes of Health) publicó los conflictos de interés de los autores de las guías. Como toda persona informada en el tema sabe,siempre se debe incluir cualquier conflicto de interés a la hora de publicar algún texto científico. Es lógico, ya que permite conocer para quién trabaja, quién financia sus estudios y a qué compañía está sujeta el autor. Algo conocido como transparencia.

Cuando recién se publicaron las guías, no hubo ninguna declaración de conflictos de interés. Solo luego de presionar, se emitió el siguiente documento (BASTANTE difícil de encontrar, por cierto). El documento incluye los autores de las guías y las compañías de las cuales ha recibido/recibe dinero.

ATP III Update 2004: Financial Disclosure

Dr. Grundy has received honoraria from Merck, Pfizer, Sankyo, Bayer, Merck/Schering-Plough, Kos, Abbott, Bristol-Myers Squibb, and AstraZeneca; he has received research grants from Merck, Abbott, and Glaxo Smith Kline.

Dr. Cleeman has no financial relationships to disclose.

Dr. Bairey Merz has received lecture honoraria from Pfizer, Merck, and Kos; she has served as a consultant forPfizer, Bayer, and EHC (Merck); she has received unrestricted institutional grants for Continuing Medical Education from Pfizer, Procter & Gamble, Novartis, Wyeth, AstraZeneca, and Bristol-Myers Squibb Medical Imaging; she has received a research grant from Merck; she has stock in Boston Scientific, IVAX, Eli Lilly, Medtronic, Johnson & Johnson, SCIPIE Insurance, ATS Medical, and Biosite.

Dr. Brewer has received honoraria from AstraZeneca, Pfizer, Lipid Sciences, Merck, Merck/Schering-Plough, Fournier, Tularik, Esperion, and Novartis; he has served as a consultant for AstraZeneca, Pfizer, Lipid Sciences, Merck, Merck/Schering-Plough, Fournier, Tularik, Sankyo, and Novartis.

Dr. Clark has received honoraria for educational presentations from Abbott, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Merck, and Pfizer; he has received grant/research support from Abbott, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Merck, and Pfizer.

Dr. Hunninghake has received honoraria for consulting and speakers bureau from AstraZeneca, Merck, Merck/Schering-Plough, and Pfizer, and for consulting from Kos; he has received research grants fromAstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Kos, Merck, Merck/Schering-Plough, Novartis, and Pfizer.

Dr. Pasternak has served as a speaker for Pfizer, Merck, Merck/Schering-Plough, Takeda, Kos, BMS-Sanofi, and Novartis; he has served as a consultant for Merck, Merck/Schering-Plough, Sanofi, Pfizer Health Solutions, Johnson & Johnson-Merck, and AstraZeneca.

Dr. Smith has received institutional research support from Merck; he has stock in Medtronic and Johnson & Johnson.

Dr. Stone has received honoraria for educational lectures from Abbott, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Kos, Merck, Merck/Schering-Plough, Novartis, Pfizer, Reliant, and Sankyo; he has served as a consultant forAbbott, Merck, Merck/Schering-Plough, Pfizer, and Reliant.

De los 9 autores, solo uno no tenía alguna relación o había recibido donaciones de alguna empresa farmacéutica. Parece claro por qué no lo pusieron inicialmente en la primera publicación de las guías, ¿no? Algunos hasta tienen acciones en estas empresas (stock = valores). Según los entendidos, en promedio, el honorario de cada farmacéutica es de $150,000. Como vemos, aquellos que reciben honorarios de varias farmacéuticas aumentan drásticamente sus ingresos.

Las farmacéuticas que más saltan a la vista son Merck, Pfizer y AstraZeneca. ¿Alguna de ellas producirá estatinas? Todas. En números:

- Lipitor (atorvastatina) de Pfizer fue la droga más vendida en el 2010, con una venta de 13.3 billones de dólares.

- Crestor (rosuvastatina) de AstraZeneca ganó 5.38 billones de dólares en 2009.

- Merck produce la droga Vytorin (simvastatina + ezetimibe), la cual está dentro de las 40 drogas más vendidas del 2010.

En total, el mercado de las estatinas recaudó 15 billones de dólares en 2003, con un claro aumento durante los años.

Muchos dicen que los críticos y escépticos de la hipótesis del colesterol y estatinas tratan de crear "conspiraciones". La información y los números están ahí. Cada quién debe sacar sus conclusiones.

Alimentación por etapas II

2011-10-04T17:17:00.001-05:00

En la primera parte revisamos un poco la importancia de una correcta alimentación durante el embarazo. En este post me enfocaré en la importancia de la alimentación para neonatos (0-6 meses), específicamente, de la lactancia materna exclusiva.

La importancia de la lactancia materna exclusiva (LME)

Creo que nunca está de más fortalecer el concepto de la LME para las madres recientes. Con la vida moderna y el incremento de la publicidad de las empresas productoras de leches maternizadas y fórmulas infantiles, se ha perdido este hábito, principalmente en las mujeres urbanas. Además de la creencia de que dar de lactar va a cambiar la forma de los senos, la utilización de las fórmulas suena más atractiva que dar de lactar: se puede almacenar sin problemas, está disponible las 24 horas del día y no requiere de mayor esfuerzo y compromiso por parte de las madres.

Veamos lo que ofrece una de las compañías líder en productos nutricionales, Abbott. Ellos ofrecen un producto conocido como Similac Advance. Lo que publicitan sobre el producto es:

- DHA (omega 3) y ARA (omega 6) para el desarrollo ocular y cerebral

- Calcio para huesos fuertes - no tiene aceite de palma

- Nucleótidos para ayudar a fortalecer el sistema inmune

- Prebióticos para promover la salud digestiva.

- Carotenoides presentes naturalmente en la leche materna

- Luteína para promover la salud ocular

- Nutrición completa para el primer año de tu hijo

- Más cerca que nunca a la leche materna

Ahora veamos los ingredientes:

Water, Nonfat Milk, Lactose, High Oleic Safflower Oil, Soy Oil, Coconut Oil, Galactooligosaccharides, Whey Protein Concentrate. Less than 0.5% of the Following: C. Cohnii Oil, M. Alpina Oil, Beta-Carotene, Lutein, Lycopene, Ascorbic Acid, Soy Lecithin, Monoglycerides, Potassium Citrate, Calcium Carbonate, Potassium Chloride, Carageenan, Ferrous Sulfate, Magnesium Chloride, Choline Chloride, Choline Bitartrate, Taurine, m-Inositol, Calcium Phosphate, Zinc Sulfate, Potassium Phosphate, d-Alpha-Tocopheryl Acetate, Niacinamide, Calcium Pantothenate, L-Carnitine, Vitamin A Palmitate, Cupric Sulfate, Thiamine Chloride Hydrochloride, Riboflavin, Pyridoxine Hydrochloride, Folic Acid, Manganese Sulfate, Phylloquinone, Biotin, Sodium Selenate, Vitamin D3, Cyanocobalamin, Sodium Chloride, Potassium Hydroxide, and Nucleotides (Adenosine 5’-Monophosphate, Cytidine 5’-Monophosphate, Disodium Guanosine 5’-Monophosphate, Disodium Uridine 5’-Monophosphate).Contains milk and soy ingredients.

El orden de los ingredientes es proporcional a la cantidad presente en el producto. De esta manera, podemos ver que los principales ingredientes (marcados en negrita) son leche desnatada, aceite de cártamo alto en ácido oleico y aceite de soya. Los pilares de una alimentación "saludable". Pero bueno, seamos justos y veamos la composición nutricional. Al tratarse de una imitación de la leche materna, debe tener un contenido importante de grasas saturadas (tiene aceite de coco) y colesterol. Por más que busco, no hay información sobre cuánto colesterol tiene. Por los ingredientes, parece ser que el contenido es mínimo (o inexistente). Veamos la composición de lípidos de la leche materna (1).

Composición lipídica de la leche materna

Como la composición de la leche materna varía con la duración de la lactancia, podemos dividir a la leche secretada en la fase temprana (calostro) y fase tardía (madura). Los ácidos grasos saturados (AGS) constituyen el 46% de todos los lípidos en la leche madura, y el 44% en el calostro. El ácido palmítico (16:0, el mismo que causa resistencia a la insulina y mata) provee el 56% de todos los AGS del calostro y el 49% de los AGS de la leche madura. Los ácidos grasos insaturados (AGI) proveen el 54% de todos los ácidos grasos en la leche madura, mientras que en el calostro, el 56%. La mayoría de AGI son monoinsaturados, conformando el 41% y 44% de los ácidos grasos totales en la leche madura y el calostro, siendo el princial el ácido oleico (18:1). Los ácidos grasos poliinsaturados (AGPI) de la serie omega-6 forman el 12% de los ácidos grasos totales en la leche madura y el 10% en el calostro. Finalmente, la serie omega-3 se encuentra en una cantidad de 1.8% en la leche madura y 1.3% en el calostro. La composición de ambas leches se muestra en la siguiente tabla:

	Calostro	Leche Madura
Ácidos grasos saturados (% de ácidos grasos totales)	44%	46%
Ácido palmítico (% de ácidos grasos saturados)	56%	49%
Ácidos grasos insaturados (% de ácidos grasos totales)	56%	54%
Ácidos grasos monoinsaturados (% de ácidos grasos insaturados)	44%	41%
Ácidos grasos poliinsaturados o6 (% de ácidos grasos totales)	10%	12%
Ácidos grasos poliinsaturados o3 (% de ácidos grasos totales)	1.8%	1.3%

(Adaptado de Gibson y Kneebone, 1981)

Como se puede observar, la composición de ácidos grasos es la típica encontrada en alimentos de origen animal, principalmente consistiendo de ácidos grasos saturados (ácido palmítico en mayor cantidad) y ácidos monoinsaturados. La composición de la leche de transición tiene unos valores entre el calostro y la leche madura.

La leche materna tiene un alto contenido de colesterol, 10-20mg/dL o 250-500mg/100g de grasa (2). La ingesta de colesterol por los neonatos es de aproximadamente 25mg/kg de peso corporal, comparado con los 4mg/kg de peso corporal consumidos en promedio por los adultos.

Si tenemos en cuenta que las princiales fuentes de grasa son aceite de cártamo, aceite de soya y aceite de coco, no veo cómo la composición de lípidos de la fórmula en mención es similar a la leche materna. Especialmente si tenemos en cuenta que el aceite de soya es alto en omega 6, y el aceite de coco ofrece en su mayoría ácidos grasos saturados de cadena media; mientras que la leche materna tiene como principal fuente de ácidos grasos saturados aquellos de cadena larga.

La leche materna es más que macronutrientes

Una de los principales "ganchos" publicitarios de las fórmulas maternizadas es la adición de elementos adicionales que promueven y ayudan el desarrollo del sistema inmune, principalmente, ácidos nucleicos. Pero la leche materna contiene más componentes inmunológicos. Estos incluyen (3) componentes antimicrobianos como inmunoglobulinas (sIgA, SIgG, SIgM), lactoferrina, lactoferricina B y H, lisozima, lactoperoxidasa, mucinas, entre otros. Además, la leche contiene componentes del sistema inmune materno. La concentración de leucocitos depende de la fase y estado de lactancia. En su mayor parte consisten de macrófagos (55-60%) y neutrófilos (30-40%), también conteniendo linfocitos (5-10%). Asimismo, se ha observado la presencia de diversas citoquinas y quimioquinas, como IL-1b, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IL-13, TNFa, TGF-b, IFNy, GCSF, proteína-1 quimioatrayente de monocitos y RANTES.

Otros componentes de la leche materna incluyen factores de crecimiento, hormonas y péptidos de la leche parcialmente digeridos como cortisol, estrógeno, pregnanediol, progesterona, hormonas tiroideas, eritropoyetina, gonadotropina, gonadotropina coriónica humana, insulina, leptina, prolactina y procalcitonina, factor de crecimiento epidermal, factores de crecimiento similares a la insulina y proteínas de unión, nucleótidos, a-lactalbúmina, b-lactoglobulina y lactoferrina.

Finalmente, para controlar la respuesta inmunológica e inflamatoria, la leche materna contiene citoquinas antiinflamatorias como IL-10 y TGF-b, así como algunas otras moléculas solubles (ej. sCD14).

Transferencia de bacterias

La primera exposición a las bacterias por parte del neonato se da al momento de nacer, y el modo de parto influencia este proceso de manera importante. Un estudio reciente (4) comparó la influencia del modo de parto sobre la colonización bacteriana del recién nacido. Lo interesante es que no analizó la composición de la flora intestinal, sino de la microbiota en diferentes regiones del cuerpo. Los autores encontraron que las comunidades bacterianas en las madres estaban estructuradas principalmente por el hábitat corporal, en donde se observaron diferentes taxones dominantes típicos previamente identificados: Streptococcus spp. en la cavidad oral, Staphylococcus, Corynebacterium o Propionibacterium spp. en la piel, y Lactobacillus o Prevotella spp. en la vagina. El análisis de la población de bacteria en los recién nacidos mostró una colonización epidérmica, oral, nasofaríngea e intestinal indistinta, independientemente del modo de parto. Sin embargo, se observó que el principal determinante de la composición de la comunidad bacteriana era el modo de parto. Los recién nacidos paridos vaginalmente adquirieron comunidades bacterianas que eran más similares a las presentes en la vagina de la madre, mientras que aquellos que fueron paridos a través de cesárea, como era de esperarse, no mostraron presencia de bacterias vaginales. Específicamente, la comunidad bacteriana de estos recién nacidos fue más similar a las comunidades presentes en la piel de las madres. La comparación por distancia UniFrac, mostró que existe una transferencia vertical de las bacterias vaginales al hijo (las comunidades vaginales individuales, que son únicas para cada madre, fueron más similares con el hijo que entre hijos dados a luz vaginalmente). Contrariamente, las comunidades de la piel de madres que dieron a luz por cesárea no fueron más similares a sus propios hijos que de otros neonatos dados a luz por cesárea. Como mencionan los autores, esto podría tener severas consecuencias. Por ejemplo, se ha observado que la mayoría de casos reportados de infecciones dérmicas por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) en recién nacidos han ocurrido en aquellos que fueron dados a luz por cesárea (5). Durante el parto natural, los neonatos adquieren la mayoría de la flora intestinal al tragar el fluido vaginal durante el nacimiento. Esto representa otro factor que modifica la transferencia bacteriana entre madre e hijo.

La falta de esfuerzo/trabajo experimentada por las madres que dan a luz por cesárea así como la falta de exposición a ciertos anaerobios gram-negativos también podrían influenciar los niveles de ciertas citoquinas en el neonato, como por ejemplo IL-13 y IFN-y (6), lo cual puede repercutir en el desarrollo del sistema inmune (7).

En general, el modo de parto afecta de manera significativa la adquisición de bacterias por el neonato. Mientras que el parto vaginal expone al recién nacido principalmente a las bacterias de la vagina y zonas cercanas, la exposición de los recién nacidos por cesárea se da principalmente a las bacterias presentes en la piel de la madre, el ambiente del hospital, utensilios quirúrgicos y personal médico. Existen otros motivos por los cuales es mejor el parto vaginal, pero escapan al alcance de este post.

Bacterias presentes en la leche materna

La transferencia de bacterias luego del nacimiento también se da mediante la leche materna. Además de los comonentes prebióticos presentes, la leche materna contiene bacterias que promueven la colonización adecuada del tracto gastrointestinal. Se ha identificado a algunas bacterias ácido-lácticas como Lactobacillus gasseri, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus plantarum , Lactobacillus fermentum y Enterococcus faecium. Aunque la composición de especies es variable, las especies más caracterizadas incluyen Staphylococcus, Streptococcus, Lactobacillus y Bifidobacterium. (8, 9, 10). Las funciones de estas son diversas. Entre estas, se encuentra la producción de algunas sustancias antimicrobiales como bacteriocinas, ácidos orgánicos y peróxido de hidrógeno (11). Esto, junto con la competencia por exclusión, protege al neonato de la colonización de bacterias patógenas.

Por estos motivos, no es extraño que los neonatos alimentados con fórmula tengan una microbiota intestinal aberrante (12, 13).

Efectos de la dieta sobre la composición de la leche materna

La composición de los ácidos grasos en la leche materna es bastante succeptible a la alimentación de la madre. Esto es especialmente importante ya que se ha observado una relación entre el contenido de ácido linoleico de la dieta materna y la concentración en la leche materna, al igual que con la concentración de DHA (13). Más alarmante resulta la presencia de ácidos grasos trans a partir de margarina y bollería en la leche materna (14). La concentración de ácidos grasos trans en la leche materna sigue una relación proporcional con la cantidad de aceite vegetal hidrogenado en la dieta, llegando a niveles de hasta 18g/100g del total de ácidos grasos en la leche (15). Esto puede tener repercusiones severas en la salud del neonato y su desarrollo, ya que los ácidos grasos trans pueden ser metabolizados hacia isómeros inusuales que son incorporados en los tejidos, alterando el funcionamiento de la membrana y las vías de eicosanoides. También pueden inhibir la desaturación del LA y ALA a DHA y ARA, repercutiendo en el desarrollo del sistema nervioso.

La dieta no solo tiene efectos directos sobre la leche materna, sino también sobre la programación metabólica del neonato. La mayoría de estudios evaluando los efectos de la obesidad de la madre sobre el metabolismo de las crías ha sido realizado principalmente en modelos animales (ratones y ratas). La obesidad materna ha mostrado afectar las vías de señalización encargadas del control del apetito (16, 17), predisponiendo al desarrollo de resistencia a la leptina y alteraciones metabólicas, siendo potenciada cuando existe una ingesta excesiva de comida antes de gestar, durante la gestación y luego de dar a luz (18).

Estimulantes de la producción de leche materna

La producción de leche materna, conocida como lactogénesis, es un proceso regulado hormonalmente. La diferenciación de las células mamarias hacia células secretoras se conoce como la fase I de la lactogénesis, mientras que durante la fase II, producida luego de dar a luz, ocurre la secreción abundante de leche. Dentro de las hormonas relacionadas en este proceso se encuentran la prolactina, los glucocorticoides y la progesterona. Se necesita unos niveles de prolactina de aproximadamente 200ng/ml y una disminución de la progesterona para que comience la secreción abundante de leche. Es decir, para estimular la lactogénesis se necesita una disminución de la progesterona y un aumento sostenido de la prolactina y cortisol (19).

La succión por parte del neonato produce una respuesta hormonal caracterizada por un aumento en la concentración de prolactina y oxitocina (20). El aumento de oxitocina parece ocurrir en dos fases: antes de que se produzca la succión y durante el contacto físico. Por el contrario, la estimulación de la prolactina se produce por estimulación directa del pezón. Al terminar de mamar, los niveles de prolactina disminuyen drásticamente, proporcionalmente a la disminución de la intensidad del estímulo (21).

La estimulación de la secreción de prolactina es muy importante para la lactogénesis. Se ha observado que la succión frecuente produce una elevación de la prolactina durante todo el día (22), lo que mantiene la lactogénesis constante. De igual manera, la oxitocina es importante para producir la eyección de la leche y el vaciamiento de las mamas, requisito indispensable para la manutención de la lactancia (23). De esta manera, la falta de estimulación por succión produce alteraciones de la lactogénesis II y la eyección de la leche.

Aparte de la falta de estimulación por succión, existen algunos otros factores que interrumpen una lactancia exitosa. Dentro de los más caracterizados se encuentran el estrés (24), obesidad (25), el parto a pre-término y la diabetes (26). Se ha observado que la obesidad produce una respuesta disminuida de la prolactina ante la succión (27). Interesante resulta la observación de que la obesidad podría interrumpir el desarrollo normal de los ductos mamarios (28), lo cual representa otro potencial factor por el cual la obesidad altera una lactancia exitosa.

Conclusiones

La creencia de que durante el embarazo es normal comer comida chatarra por los antojos, o por que el feto necesita "energía para crecer" y "se come por dos" son mitos que deben ser eliminados. La alimentación materna (y paterna) debe ser lo mejor posible antes, durante y después de la gestación. Luego de dar a luz la alimentación no debe cambiar. Lo más común es que existan muchas mujeres que se someten a dietas restrictivas bajas en grasa para bajar el peso ganado durante el embarazo, lo cual compromete la calidad de la leche materna. Lo normal no es que el embarazo sea un factor predisponente a la obesidad posterior, sino que el peso ganado se pierda fácilmente. Lamentablemente, hoy en día, la situación no es así. Otro escenario observado comúnmente es la falta de lactancia y utilización de fórmulas maternizadas. La falta de estimulación por la succión altera la producción normal de leche, lo que produce que la madre piense que "no tiene leche" y comience a utilizar fórmulas. Esto no sólo compromete la salud del neonato y lo predispone a enfermedades alérgicas y autoinmunes por alteración de la flora bacteriana, sino que altera el curso hormonal normal de la madre luego del parto. Una sola toma de fórmula altera la flora intestinal del recién nacido. Por esto es importante evitar que luego de dar a luz se lleven al niño y lo regresen unas horas después. La ingesta del calostro es de suma importancia para la madre y el niño.

Recomendaciones

- Mantener una alimentación adecuada antes, durante y después del embarazo. Esto implica: un consumo bajo-moderado de carbohidratos, prefiriendo el consumo de almidón a partir de tubérculos y raíces, y evitando granos y cereales. Moderar el consumo de frutas y evitar los jugos. Las calorías deben venir principalmente de grasa natural animal, rica en grasa saturada, monoinsaturada y colesterol. La proteína también debe ser de fuente animal. Eliminar el azúcar, los aceites vegetales y las grasas trans. Consumir una cantidad adecuada de verduras para promover el crecimiento de bacterias beneficiosas. Tratar de elegir alimentos orgánicos. Evitar el estrés y tóxicos ambientales en la mayor medida de lo posible.

- Mantener un peso adecuado antes, durante y después del embarazo.

- Preferir el parto vaginal y en un ambiente de confianza, sin mucha gente extraña. Una buena opción es la utilización de parteras capacitadas para cualquier emergencia. El parto por cesárea puede alterar el patrón endocrino y la respuesta al estrés del feto y de la madre (29), además de los efectos negativos sobre la flora bacteriana del neonato. La utilización de anestesia epidural y otras utilizadas puede alterar la respuesta normal de hormonas luego del parto, pudiendo afectar también la lactancia materna.

- Evitar dar fórmulas maternizadas y realizar LME. La leche materna tiene todos los componentes necesarios para el desarrollo óptimo del neonato. No es necesario tampoco ningún suplemento. La lactancia debe ser a pedido, el consumo y producción son regulados por el neonato.

Alimentación por etapas I

2011-10-02T01:46:00.000-05:00

La mejor manera de prevenir la mayoría de enfermedades modernas es alimentándose correctamente desde que nacemos. La mayoría de información disponible sobre la dieta paleolítica, low-carb y/o similares, sin embargo, está dirigida para personas adultas, y generalmente las que suelen adoptar este estilo de vida lo hacen para bajar de peso o controlar distintas enfermedades. Por esta razón, seguro que muchos tienen dudas de cómo alimentar a sus hijos, sobrinos o nietos, o de qué recomendaciones darle a personas conocidas con hijos o embarazadas. Inicialmente iba a cubrir todas las etapas en este post, pero iba a ser muy largo. Por eso, comenzaré con el embarazo.

Alimentación durante el embarazo

El desarrollo y consolidación de un metabolismo adecuado comienza desde antes de que seamos concebidos. La alimentación de la madre (y en realidad del padre, y abuelos) va a determinar en alguna medida el desarrollo metabólico del feto. Esto se ha observado con madres que tienen resistencia a la insulina patológica (RIP) (1, 2, 3). El efecto de la alimentación y estado metabólico de la madre durante el embarazo sobre el hijo forma parte de la hipótesis conocida como "programación intrauterina" (PI). La PI ha sido asociada al crecimiento óseo y muscular (4), enfermedad cardiovascular (5), diabetes (6), hipertensión (7), entre otras. Esto está fuertemente relacionado a la impronta genética y a las modificaciones epigenéticas en el feto (8).

Conceptos básicos

Para que los no tan educados en el tema puedan entender la relevancia y de lo que estoy hablando, voy a hacer una breve explicación de qué consiste la regulación de la expresión genética. Debo advertir que simplificaré al máximo esta explicación por claridad.

El ADN contiene toda la información necesaria para el desarrollo de un organismo. Este consiste en nucleótidos que contienen las bases nitrogenadas Adenina (A), Timina (T), Citosina (C) y Guanina (G). La A y G se conocen como purinas, la T y C son pirimidinas. Los nucleótidos forman una estructura de doble hélice, con dos hebras en sentido opuesto:

uic.edu

El esqueleto está formado por los fosfatos de los nucleótidos, y la estructura se mantiene mediante puentes de hidrógeno entre las bases (líneas rojas).

En términos de expresión, el ADN está dividido en dos grandes grupos: regiones codantes (las cuales contienen a los genes) y las regiones no-codantes (que contienen información genética que no va a ser codificada). El término "codificar" podríamos interpretarlo como "leer". Es decir, esta información debe ser "leída" y luego "traducida". El primer proceso se conoce como "transcripción" y el segundo como "traducción". La transcripción del ADN produce una molécula conocida como mRNA (RNA mensajero) que últimamente va a ser traducido hacia una proteína. El proceso (repito, extremadamente simplificado) es:

uc.cl

Ahora, la transcripción se da en las regiones codantes (genes). ¿Para qué sirven entonces las regiones no-codantes? Básicamente su función es regulatoria. Este es el primer nivel de regulación de la expresión genética, conocida como regulación cis. Estas secuencias son reconocidas por proteínas específicas que estimulan o reprimen la expresión de determinado gen. De esta manera se puede controlar la concentración de una proteína determinada dependiendo de la etapa del desarrollo, tipo de célula o condición celular. Sin embargo, existe también otro tipo de regulación genética que no se encuentra en la secuencia de nucleótidos del ADN.

Cromatina

El ADN dentro del núcleo no se encuentra libre. Está asociado a diversas proteínas formando una estructura altamente enrollada y compacta conocida como cromatina. El remodelamiento de la cromatina es un proceso por el cual se puede controlar la expresión de un gen sin necesidad de alterar la secuencia de nucleótidos en el ADN. Así es como podemos tener cromatina "abierta" (donde la expresión genética está estimulada) como cromatina "cerrada" (donde la expresión genética está reprimida).

cropscience.org.au

Imaginemos que el ADN se encuentra en la palma de nuestra mano. Para poder ser transcrita ("leída") por las proteínas encargadas de este proceso, este debe estar accesible. Si abrimos las manos, no hay ninguna barrera para que se de el proceso, y la secuencia puede ser leída fácilmente. Caso contrario, si cerramos las manos, la secuencia ya no está tan accesible y sería difícil poder leerla. Esto vendría a simular la función de la remodelación de la cromatina para controlar la expresión genética. Los cambios en la estructura de la cromatina se dan a partir de modificaciones de las colas de las histonas, que son unas proteínas que forman los nucleosomas de la cromatina. En la figura, los círculos representarían a los nucleosomas, y las "colitas" rojas son las histonas. Estas modificaciones pueden ser acetilaciones, metilaciones o fosforilaciones (aunque existen algunas otras). En conjunto, este proceso se conoce como epigenética. Aunque no se ha elucidado totalmente cuál es el código específico para determinar que una secuencia sea "estimulada" o "reprimida" (el código de histonas), suele asociarse a la acetilación con actividad transcripcional estimulada y metilación con represión de la expresión genética. De igual manera, la metilación específica de la citosina en las islas CpG es una marca epigenética bastante caracterizada.

La relevancia con la PI está dada por la influencia que tiene el estado celular y metabólico sobre la remodelación de la cromatina. Esta manera de controlar la expresión genética está fuertemente relacionada con el ambiente, de modo que las presiones ambientales pueden modificar la expresión de ciertos genes por medio de este mecanismo.

Aunque la información genética contenida en el ADN del feto está determinada por el aporte materno y paterno, el ambiente intrauterino va a determinar el estado epigenético del feto. Escrito de manera sencilla, el feto está creciendo en un ambiente X, en el cual se desarrolla y se programa (genéticamente hablando). Al nacer, está expuesto a un ambiente Y, pero sus genes han sido programados en un ambiente X. De esta manera, existe una discordancia entre el fenotipo del feto y el ambiente al cual está expuesto, lo cual puede traer repercusiones sobre la salud. El feto está adaptado para vivir en un ambiente diferente al cual está expuesto.

Supongamos que una madre durante su embarazo está expuesta a altos niveles de estrés. Esto quiere decir, entre otras cosas, niveles elevados crónicos de catecolaminas. En consecuencia, el feto se va a desarrollar en un ambiente alto de estrés, y se va a adaptar a este estado. De esta manera, el estrés durante el embarazo puede tener repercusiones a corto y largo plazo sobre el recién nacido (9). Estas van desde alteraciones inmunológicas (10) hasta lo más lógico, programación del eje hipotalámico-adrenal (11). El recién nacido nace con un genotipo adaptado para vivir en condiciones crónicas de estrés, así no las hayan (lo que ocasionaría un fenotipo sub-óptimo para el medio ambiente actual).

La hipótesis del cerebro egoísta

Se ha observado que la malnutrición proteica durante el embarazo compromete el desarrollo intrauterino y altera la función de diferentes órganos para adaptarse a este estado de malnutrición (12). Uno de estos cambios en la distribución de energía y nutrientes del feto para adaptarse a un ambiente carente de nutrientes esenciales involucra el desarrollo cerebral. Esto se conoce como la hipótesis del cerebro egoísta (selfish brain hypothesis). La falta de nutrientes u oxígeno durante el desarrollo intrauterino es sensado por el cerebro en desarrollo, promoviendo una respuesta neuroendocrina que ralentiza el crecimiento somático para mantener un desarrollo cerebral normal. Esto explicaría la asociación encontrada entre el bajo peso al nacer con el riesgo e incidencia de enfermedades crónicas durante la adultez (13, 14), especialmente con enfermedades renales (15) (hipótesis de Barker). Este último efecto es particularmente relevante ya que la maduración renal en los humanos se da a las 34-36 semanas de gestación. Se propone que esto podría ser la causa subyacente de la hipertensión esencial (aquella que no tiene causa aparente).

Impronta genética y programación intrauterina

Las modificaciones epigenéticas son heredables. En la misma célula, uno de los dos alelos paternos es reprimido de manera estable, mientras que el otro se mantiene en estado activo. Esta regulación es completamente dependiente del origen del gen: en general, los genes expresados a partir del padre promueven el crecimiento, mientras que los que son expresados a partir de la madre inhiben el crecimiento. Las repercusiones en la salud de la impronta genética son bastante severos, ya que los genes impresos son funcionalmente haploides, por lo que se elimina la protección que podría ofrecer la dipolidía.

¿Cuál es la relación con la nutrición? La influencia de la nutrición sobre la regulación epigenética ha sido estudiada principalmente en el patrón de metilación del ADN, que es la marca epigenética más fácil de estudiar. La nutrición influye de manera importante este proceso ya que el metabolismo de un carbono es dependiente de cofactores y donadores de grupos metilo dietéticos, los cuales incluyen la metionina, colina, ácido fólico y vitamina B12. Por ejemplo, la restricción proteica en ratas embarazadas produce la pérdida persistente de metilación del ADN y aumento de la expresión genética de algunos genes hepáticos como el receptor de glucocorticoides y PPARa en la cría (16). Esto se da principalmente a partir de una disminución en la actividad de DNMT1. El gen del receptor de glucocorticoides también está involucrado en los cambios epigenéticos asociados al estrés y comportamiento durante el embarazo. Otro ejemplo es el de la pérdida de metilación en el promotor p53 en el riñón, aumentando la expresión del gen p53 (17). Finalmente, otro gen implicado en este proceso es el IGF2, importante para el crecimiento fetal y transferencia de nutrientes en la placenta. Para complicar más las cosas, existe evidencia de que la transmisión epigenética se puede dar intergeneracionalmente, manteniendo los efectos hasta en tres generaciones posteriores (18).

La madre transfiere más que genes

El último punto que voy a tocar sobre la influencia de la nutrición durante el embarazo en la salud posterior del hijo es a partir de la flora bacteriana intestinal. La madre no solo transfiere nutrientes y patrones epigenéticos durante el embarazo, también transfiere su población y composición de bacterias al recién nacido. El tracto gastrointestinal del recién nacido es estéril, lo que lo hace vulnerable a la colonización de diversas especies de microorganismos. Como ya expliqué en un post anterior, el modo de parto es el primer factor determinante en la colonización bacteriana apropiada del neonato. Lo normal es que el parto sea mediante la vía vaginal, por lo que la primera exposición del recién nacido sea a bacterias vaginales y anales de la madre. Es por esta razón que se observa una alteración de la colonización y composición de la flora bacteriana normal en recién nacidos que han sido dados a luz por cesárea (19, 20). De esta manera, si la composición de la flora intestinal de la madre es aberrante, esta se va a transferir al recién nacido, aumentando el riesgo de sufrir enfermedades posteriores. Se podría decir que en este caso, la salud es contagiosa. Existen otros motivos por los cuales es necesario que el parto sea vaginal, pero escapan al alcance de este post.

Bases de la alimentación durante el embarazo

La alimentación durante el embarazo no debe diferir de aquella consumida normalmente siguiendo las pautas de la nutrición evolutiva. No hay ninguna razón para consumir cantidades exageradas de carbohidratos (la hiperglicemia es perjudicial para el feto) ni restringirlos completamente. El enfoque debe ser el mismo: predominancia de alimentos de origen animal ricos en proteínas de alto valor biológico, grasas saturadas y colesterol; consumo adecuado de vegetales que promuevan el crecimiento de bacterias beneficiosas en el intestino, así como evitar el consumo de todos los alimentos excluidos en este tipo de alimentación. No es necesario comenzar a calcular minuciosamente las calorías o ponerse a calcular los gramos exactos de proteína y otros macronutrientes, estos se adecúan solos al alimentarse de esta manera.

Todas las mujeres interesadas en tener hijos quieren lo mejor para estos. La mejor manera de hacerlo es alimentándose correctamente para que tengan un desarrollo intrauterino apropiado. El siguiente paso es la alimentación neonatal y durante la niñez, que será cubierta en los siguientes posts.

Modulación nutricional de la vía colinérgica antiinflamatoria

2011-09-03T13:01:00.011-05:00

En el post anterior, vimos cómo existe un sistema antiinflamatorio mediado por el nervio vago, representando una vía de control del balance inflamatorio por el Sistema Nervioso Autónomo. El SNA controla la inflamación básicamente por activación de la vía colinérgica antiinflamatoria (CAP) y la vía adrenérgica pro-inflamatoria. Es importante mantener un balance entre ambas para que no haya un desequilibrio (ni del tipo anti-inflamatorio ni del pro-inflamatorio).

Sabemos también que se puede estimular al CAP mediante algunos ejercicios, así como por estimulación eléctrica. Pero, ¿habrá alguna influencia nutricional sobre esta vía?

Luyer et al (1) quisieron saber cuál era el efecto de una dieta alta en grasas sobre la inflamación y actividad del CAP. Para esto, utilizaron ratas Sprague-Dawley, las cuales fueron alimentadas con una nutrición alta en grasas o una baja en grasas (52.2/40.9/6.9 vs. 16.7/75.4/6.9 G/C/P, respectivamente). Asimismo, a unas ratas se le realizó una vagotomía (VGX) y a otras una cirugía Sham (sham). Luego, se indujo un shock hemorrágico para observar los efectos de los distintos tipos de nutrición sobre marcadores inflamatorios. En este caso, se sabe que el shock hemorrágico produce un aumento de TNF-a e IL-6.

¿Qué observaron? (dar click para agrandar)

La nutrición alta en grasas redujo drásticamente el aumento en TNF-a e IL-6 por el shock hemorrágico, comparado con ratas en ayunas y con una dieta baja en grasas; y el efecto fue eliminado en ratas VGX (figuras a y b). Esto indica que el mecanismo de acción se da mediante el nervio vago. Esta data también permite observar que el porcentaje de grasa en la dieta es la determinante para el efecto protector, ya que sí se ve una ligera reducción en el grupo con una dieta baja en grasas.

Los autores también evaluaron los cambios en la función de barrera intestinal. Para esto, utilizaron los siguientes marcadores: determinación de la traslocación bacteriana a órganos distantes, permeabilidad intestinal por la peroxidasa de rábano (HRP, horseradish peroxidase) en segmentos aislados del íleo y niveles plasmáticos de endotoxina (LPS). La nutrición alta en grasas causó una disminución en la permeabilidad intestinal (figura c) y niveles de endotoxina en plasma (figura d), comparado con los otros grupos. Así como con los niveles de TNF-a e IL-6, los efectos protectores fueron casi eliminados con la vagotomía.

La diferencia en la traslocación bacteriana a órganos distantes entre los grupos fue sorprendente (mediana): 16CFU/g de tejido vs. 412CFU/g de tejido en el grupo sham con dieta alta en grasas y grupo sham en ayunas, respectivamente. Una vez más, la VGX casi eliminó por completo la protección observada.

Lo siguiente fue tratar de elucidar cuál era el mecanismo protector. Lo más lógico era determinar el rol de la colecistoquinina (CCK), la cual es estimulada por la presencia de grasas en el intestino y tiene la capacidad de interactuar con células nerviosas mediante los receptores CCK-A y CCK-B. Para esto, utilizaron antagonistas de CCK-A y CCK-B, o vehículo, y se les realizó una vagotomía sham.

Como se puede observar, los antagonistas de los receptores de CCK eliminaron el efecto protector de la dieta alta en grasas, tanto en los niveles de citoquinas como en la permeabilidad de HRP y niveles de endotoxemia.

Para probar si es que el efecto de CCK sobre la CAP era mediante las fibras vagales eferentes, se utilizó la clorisondamina, que inhibe a los receptores nicotínicos periféricos. Como se puede observar en los gráficos de abajo, el bloqueo de los receptores nicotínicos eliminó el efecto protector, produciendo niveles de citoquinas igual en las ratas en ayunas y ratas con dieta alta en grasas, comparado con ratas tratadas con vehículo. De igual manera, los efectos sobre la permeabilidad de HRP, endotoxina plasmática y traslocación bacteriana fueron eliminados.

En base a estos experimentos, se pudo observar que:

- La dieta alta en grasa disminuye los niveles de citoquinas pro-inflamatorias y reduce el daño a la barrera intestinal en respuesta al shock hemorrágico.

- La vagotomía elimina los efectos de la grasa sobre la inflamación.

- Antagonistas nicotínicos y de los receptores de CCK eliminan la acción protectora.

Finalmente, los autores propusieron el siguiente modelo:

1. Una dieta alta en grasas estimula la liberación de CCK en el intestino.

2. CCK se une a los receptores CCK-A y CCK-B (CCK-r en la figura), localizados centralmente o periféricamente en los aferentes vagales.

3. La activación de los CCK-r activa a los eferentes vagales, produciendo un incremento de acetilcolina (Ach), el principal neurotransmisor parasimpático.

4. La liberación de citoquinas inflamatorias como TNF-a e IL-6 después de la activación de los Toll-like receptors (TLR) por productos bacterianos es inhibida por unión de la Ach a los receptores alfa-7 nicotínicos (a7-nAch).

Este estudio data del año 2005. Después de publicado, se le ha dado poca importancia práctica por otros autores. El mismo grupo de trabajo ha publicado trabajos similares, utilizando de nuevo como modelo el shock hemorrágico inducido en ratas. Ellos han encontrado que una nutrición alta en grasas protege al hígado de los efectos inflamatorios del shock hemorrágico (2) y de la exposición a DNA bacteriano (3). Igualmente, una nutrición enteral alta en grasas post-shock reduce la inflamación y mantiene la integridad tisular por un mecanismo dependiente de CCK (4), así como la integridad intestinal (5). Por esto, los autores proponen que este tipo de nutrición debería ser utilizada para disminuir la inflamación en condiciones de trauma severo y condiciones inflamatorias. Esto también fue propuesto poco después de la publicación del estudio en mención por Tracey (6), aunque no explícitamente.

Lamentablemente, en los reviews más recientes sobre la estimulación vagal como tratamiento para diversas patologías, no se hace mención al estudio de Luyer, y el enfoque es más farmacológico/anecdótico. Al menos en los que he podido leer. ¿Coincidencia?

Vagotomía e inflamación

2011-08-23T14:24:00.000-05:00

La estimulación del nervio vago produce una respuesta anti-inflamatoria mediada por la acetilcolina y su interacción con, primordialmente, los receptores muscarínicos M1-M4 en el cerebro (conocida como la vía colinérgica anti-inflamatoria ó CAP).

Pavlov et al. (1) demostró que la estimulación vagal eléctrica en ratas disminuye la concentración de TNF-a durante la endotoxemia. Lo que los autores quisieron demostrar fue a. cuál es el mecanismo anti-inflamatorio colinérgico y b. la importancia de los receptores muscarínicos centrales versus periféricos.

Ellos demostraron que:

- La administración intracerebroventricular de muscarina antes de la exposición a endotoxina inhibió de manera dosis-dependiente la secreción de TNF-a.

- El agonista de los receptores post-sinápticos M1, McN-A-343 disminuyó la concentración plasmática de TNF-a significativamente.

- El CNI-1493 es un activador central de CAP que actúa por interacción con los receptores M1.

- La inyección de metoctramina (inhibidor del autoreceptor pre-sináptico M2) antes de la exposición a endotoxina inhibió de manera dosis dependiente la secreción de TNF-a. La metoctramina también incrementó la actividad eferente del nervio vago, medida por la variabilidad de la frecuencia cardiaca.

- La inyección intravenosa de muscarina (no puede pasar la barrera hematoencefálica) antes de la exposición a endotoxina, no tuvo ningún efecto sobre los niveles de TNF-a.

- La administración intravenosa de metilnitrato de atropina (AMN) (antagonista de los receptores muscarínicos y que no puede atravesar la barrera hemtoencefálica) no previene la supresión de TNF por la estimulación eléctrica del nervio vago.

Al final, los autores propusieron el siguiente modelo:

La exposición a endotoxina (LPS) produce una respuesta inflamatoria por los macrófagos, liberando TNF-a y aumentando su concentración en plasma. La CAP limita y regula esta respuesta mediante la liberación de acetilcolina. El autoreceptor pre-sináptico M2 (M2AchR) regula la liberación de acetilcolina en la sinapsis colinérgica de manera negativa, por lo que su inhibición con metoctramina produce una atenuación de los niveles de TNF-a. Por el contrario, el receptor post-sináptico M1 (M1AchR) tiene un papel importante para el procesamiento de la neurotransmisión colinérgica en el cerebro. De esta manera, un aagonista de M1, como el McN-A-343 produce una estimulación colinérgica que disminuye los niveles de TNF-a. La estimulación eléctrica del nervio vago activa la CAP y disminuye la concentración de TNF-a por mecanismos dependientes de acetilcolina (a través del receptor nicotínico a7nAchR en macrófagos) y por mecanismos independientes de los receptores muscarínicos.

Uno de los estudios más interesantes fue el realizado por Mahoney et al (2). Los objetivos de los autores fueron determinar la significancia in vivo del efecto vagal cuantificando la actividad del NF-kB mediante la imagen biofotónica y observar si los efectos de la vagotomía son transferibles. Para el experimento utilizaron ratones BALB/c transgénicos con un gen reportero para NF-kB (luciferasa). Los ratones fueron divididos en dos grupos: a uno se le practicó una vagotomía (remoción del nervio vago, grupo VAG) y al otro sólo una cirugía tipo "sham" (representando el grupo control).

Luego de la cirugía, la imagen biofotónica de todo el cuerpo mostró un aumento en la actividad basal in vivo de NF-kB en los ratones VAG, comparado con los controles (sham). Los colores indican la intensidad de luz (rojo la más fuerte, violeta la más débil). Las diferencias no fueron aparentes inmediatamente, pero comenzaron a ser evidentes a las 4 semanas luego de la cirugía, en donde los ratones VAG mostraron una respuesta exagerada en la activación de NF-kB, como se muestra en el siguiente gráfico (resultados expresados como fotones/seg/cm2. *P<0.05):

El aumento en el nivel de NF-kB en el colon se confirmó por ELISA (**P<0.005; absorbancia a 450nm):

Ambos grupos de ratones fueron expuestos a SDS (Sulfato de dextrano sódico) para inducir colitis. El análisis biofotónico mostró que los animales vagotomizados tuvieron una respuesta exagerada de NF-kB comparado con los ratones control, observada en el íleo, colon, hígado y bazo. Esta respuesta no estuvo restringida a un tipo particular de célula, ya que tanto células dendríticas y linfocitos T aislados del bazo mostraron una actividad elevada de NF-kB.

La vagotomía estuvo asociada a un fenotipo pro-inflamatorio, representado por un aumento en la producción de IL-6, TNF-a y MCP-1 en las células del bazo, comparado con los ratones control. Igualmente, el número de linfocitos T CD4+CD25+Foxp3+ estuvo disminuido en los animales vagotomizados, antes y después de la inducción de colitis.

Para determinar si el efecto pro-inflamatorio era transferible, se seleccionó los linfocitos T CD4+ del bazo de ratones vagotomizados y se inyectaron en recipientes "normales". Luego de la inducción de colitis, la severidad de la enfermedad fue mayor en aquellos animales que recibieron las células T CD4+ a partir de ratones vagotomizados, comparado con los recipientes de las células T CD4+ a partir de ratones sham. Se observó el mismo patrón inflamatorio en los animales que recibieron la muestra de ratas vagotomizadas, con excepción de la producción de IL-6.

Como se puede observar, la estimulación vagal produce un efecto anti-inflamatorio mediado por la liberación de acetilcolina. ¿Cómo producir este efecto inflamatorio en humanos, sin necesidad de la estimulación eléctrica? Existen algunos ejercicios que promueven la activación de la CAP, como el "reflejo de buceo" (dive reflex). La modulación nutricional del nervio vago será motivo de otro post.

La hipótesis de la higiene II

2011-08-14T15:44:00.004-05:00

Los mecanismos responsables del potencial efecto protector que tendrían los "viejos amigos" son diversos y aún no esclarecidos en su totalidad. Sin embargo, existe un principio evolutivo básico que probablemente tienen todos estos organismos en común: el establecimiento de un equilibrio anti-inflamatorio. No tendría sentido que estos organismos hayan desarrollado mecanismos pro-inflamatorios ya que esto produciría un daño innecesario al huésped, comprometiendo su supervivencia.

Modulación de la maduración de las células dendríticas

Inicialmente se pensó que uno de los mecanismos reguladores era el control del balance Th1/Th2. Actualmente, la hipótesis que tiene mayor sentido es la de la inducción de células dendríticas hacia los Treg, en vez de una respuesta Th1,Th17 o Th2. La presencia constitutiva de los "viejos amigos" entonces produce una activación basal de células dendríticas reguladoras (DCreg) y Treg específicas hacia estos, suprimiendo la inflamación. Estas DCreg también reconocen y son capaces de presentar antígenos propios, moléculas del lumen intestinal y alérgenos, produciendo una activación de Treg específicos para estos. Se ha observado que dentro de este proceso anti-inflamatorio, la producción de IL-10 y TGFb es importante.

Flora bacteriana intestinal

La microbiota intestinal es capaz de modular la habilidad de las células dendríticas intestinales hacia una respuesta de tipo Th1, Th17 o Treg. Otros mecanismos reguladores de la respuesta inmune implican la producción de ácidos grasos de cadena corta que tienen propiedades anti-inflamatorias, la inducción de linfocitos B y macrófagos reguladores, modulación del balance Th17/Treg y la inducción de células Foxp3+ por las células dendríticas via factores producidos por las células epiteliales.

Virus de la hepatitis A (VHA)

Parece existir un efecto protector de las infecciones transmitidas orofecalmente en el desarrollo de alergias, y se ha propuesto al VHA como posible mediador de este efecto. Los receptores del VHA en los linfocitos humanos es TIM-1, que interviene en la regulación de los tipos de linfocitos T, incluyendo los Treg y Th2 (1).

Infecciones parasitarias y esclerosis múltiple (EM)

Un grupo argentino (2) siguió a 12 pacientes con EM infectados con parásitos (Hymenolepis nana, Trichuris trichiura, Ascaris lumbricoides, Strongyloides
stercoralis, Enterobius vermicularis) por 4.6 años. Como ningún paciente tuvo desarrollo de la enfermedad asociada a la infección, no se indicó ninguna terapia antihelmíntica. Estos pacientes fueron comparados con otras personas con EM, sin infección y sujetos control.

Líneas con cuadrados: Infectados

Líneas con diamantes: No infectados

(dar click para agrandar)

Durante el periodo de estudio, se observó solo 3 recaídas clínicas en los pacientes infectados contra 56 recaídas en los pacientes no infectados (Fig 1A) (media anual de 0 recaídas en pacientes infectados, 1.09 en no infectados). Los cambios en la EDSS solo fueron mínimos y en menos de 3 meses en 2 pacientes infectados (en los 10 restantes no hubo cambio). Al final del estudio, 11 de los 12 pacientes no infectados mostraron un incremento en el EDSS (Fig 1B). Se detectaron 14 nuevas o mayores lesiones T2 por MRI en los pacientes infectados, y en 6 de estos, no se observó cambio. En los pacientes no infectados, todos mostraron nuevas o mayores lesiones T2 (Fig 1C y 1D; gadolinio).

El nivel de IgE fue mayor en pacientes infectados y estuvo correlacionado con el número de huevos de parásitos en heces. Análisis de las PBMC mostró mayor número de células secretoras de IL-10 y TGF-b en pacientes infectados y una reducción en el número de células secretoras de IL-12 y IFN-y, comparado con pacientes no infectados y sujetos control.

El análisis de clones de linfocitos con un fenotipo regulatorio Th3/Tr1 mostró una frecuencia mayor en los pacientes infectados, y el análisis de citoquinas corroboró lo encontrado en el análisis de PBMC. Además, la frecuencia de clones CD4+CD25+ en pacientes infectados fue similar a los controles sanos, pero mucho mayor a los pacientes no infectados, mientras que no hubo diferencia en la frecuencia de células CD4+CD25- entre los grupos. La expresión de CD25 es un marcador de Treg pero también de activación celular, por lo que se utilizó un marcador más específico de Treg (FoxP3) y se observó que las células CD4+CD25+ expresaron mayor nivel de mRNA de FoxP3 comparado con las células CD4+CD25-, corroborando la presencia de Treg. La habilidad supresora de IFN-y por las células CD4+CD25+ fue mayor en aquellas de pacientes infectados comparado con los no infectados.

Los autores concluyeron que el efecto beneficioso de la infección con parásitos en estos pacientes se debe, entonces, por un incremento en la producción de IL-10 y TGF-b, así como por una inducción de los linfocitos T CD4+CD25+FoxP3+, alterando el curso de la enfermedad.

El mismo grupo publicó un estudio posterior en 2008 (3) en donde encontraron una mayor producción de BDNF y NGF en pacientes con EM infectados con helmintos, comparado con sujetos sanos, pacientes con EM sin infección, pacientes infectados con T. cruzi y pacientes infectados con P.brasiliensis. Interesantemente, también mostraron la presencia de Treg específicos para la proteína básica de mielina. La presencia de estos parásitos entonces estimuló el desarrollo de Treg que reconocían el autoantígeno, previniendo el desarrollo de la enfermedad autoinmune.

Finalmente, parece ser que la modulación de la respuesta inmune por los antígenos de los helmintos es dependiente de la señalización celular mediada por el receptor TLR2 (4).

Referencias

Rook GA. Review series on helminths, immune modulation and the hygiene hypothesis: the broader implications of the hygiene hypothesis. Immunology 2009;126(1):3-11

Rook GA. Hygiene and Other Early Childhood Influences on the Subsequent Function of the Immune System. Dig Dis 2011;29:144–153

Nuevo foro de Nutrición Evolutiva

2011-08-06T17:06:00.002-05:00

Acabo de armar un nuevo foro de discusión en línea sobre Nutrición Evolutiva. Pueden visitarlo y registrarse dando click aquí. Dado que muchas personas no son asiduas a foros de manera normal, voy a indicar cómo se puede registrar cualquier interesado y comenzar a postear sus preguntas y dudas.

En la esquina superior derecha hay un botón que dice "Create Account", en verde. Al dar click debe salir un formulario que debe ser llenado.

Una vez creada la cuenta, se pueden abrir nuevos temas, comentar y modificar el perfil y demás opciones.

¿Qué es lo que espero del foro?

La razón principal para crear este foro es básicamente difundir la información y crear un espacio para todas esas personas que buscan respuestas y no las encuentran. No existe un espacio de discusión de estos temas en español, lo cual me parece raro dado el impacto que está teniendo este tema en USA y Europa.

Existen demasiadas personas con problemas relacionados a la nutrición (desde obesidad hasta trastornos autoinmunes) que no encuentran respuestas claras y su tratamiento se limita a la terapia farmacológica. ¿Cuántas personas aparentemente sanas comienzan a manifestar síntomas de autoinmunidad (hipotiroidismo, psoriasis, asma, etc) sin causa aparente conocida? ¿Cuántas personas siguen religiosamente las recomendaciones nutricionales ortodoxas y empeoran su control glicémico y no logran bajar de peso?

Yo creo que muchas enfermedades y síntomas calificados de "incurables" o "crónicas" por la medicina convencional pueden ser revertidas.

Asimismo, el segundo gran objetivo es que más profesionales afines a la nutrición y salud encuentren información confiable. Me parece increíble e inexcusable que la mayoría de nutricionistas no tengan idea de la importancia de la flora intestinal en la salud (o que en su defecto se curan tomando un yogurt con un par de cepas agregadas). O que piensen que las dietas cetogénicas te matan. O que ayunar engorda (oxímoron de la termodinámica). Creo que se entiende la figura.

Como la mayoría de profesionales afines al mundo "paleo", si no hubiese sido por nuestro interés en buscar respuestas, seguiríamos en la misma línea de pensamiento común. La evidencia está ahí, solo quiero ser un facilitador de esta.

¿Qué es lo que no espero?

En general, no quiero que el foro sea utilizado para preguntar mi opinión (o la de otros miembros) sobre qué dieta es mejor para tener un cuerpo fitness o qué suplemento es mejor para antes de entrenar. Para todas estas dudas hay un subforo específico moderado por un especialista en alimentación paleo y deporte.

Fuera de lo dicho, toda pregunta es bienvenida. La idea es ir poco a poco construyendo una comunidad con información valiosa, de intercambio de opinión de manera respetuosa.

Por favor, antes de postear o comentar, lean las Reglas del Foro. Se puede acceder al foro en la página Foro de discusión.

La hipótesis de la higiene I

2011-08-01T09:53:00.000-05:00

"La higiene nos ha hecho más enfermos"

Esto es lo que propone la hipótesis de la higiene (HH), la cual trata de explicar el aumento en la incidencia de enfermedades autoinmunes y alérgicas en los países desarrollados utilizando conceptos inmunológicos y evolutivos.

Ya no es extraño escuchar de alguien conocido que tenga esclerosis múltiple (EM) o que sufra de diabetes tipo 1 (DM1). Es más, resulta extraño no conocer a alguien que sufra de asma. Igual sucede con la dermatitis atópica o con enfermedades que comprometen el intestino, como Crohn o colitis ulcerativa. Los que vivimos en zonas urbanas y con mayor desarrollo hemos visto como cada vez hay más gente alérgica y que sufre de enfermedades autoinmunes. Mientras más desarrollado es un país, mayor es la incidencia de enfermedades autoinmunes y alergias.

Contrariamente, mientras más desarrollo existe en un país, la incidencia y prevalencia de infecciones durante la niñez suele disminuir. Gracias a las prácticas sanitarias implementadas (descontaminación del agua, pasteurización y esterilización de la leche y otros alimentos, respeto de la cadena en frío para la producción y transporte de ciertos alimentos, vacunación infantil contra infecciones virales, antibióticos, etc.) se observa una disminución de las diarreas, hepatitis A y otras enfermedades infecto-contagiosas, pero especialmente, se ve una casi abolición de infecciones parasitarias como filariasis, oncocercosis, esquistosomiasis y otros tipos de helmintiasis transmitidas por la tierra. En los países subdesarrollados y zonas de bajos recursos (donde las prácticas sanitarias son deficientes o nulas), las personas viven crónicamente infectadas por diferentes patógenos, pero la prevalencia de enfermedades autoinmunes y alergias es baja. La tendencia es clara; existe una relación inversa entre la incidencia de infecciones y la incidencia de enfermedades autoinmunes y alérgicas (1):

La distribución geográfica de estas enfermedades no sigue un patrón uniforme, es decir, es difícil que puedan ser explicadas por diferencias genéticas. La distribución de la incidencia de infecciones, por su parte, muestra una imagen de espejo con la distribución de la incidencia de enfermedades autoinmunes y alérgicas. Esto, sumado a los efectos que tiene la migración, indican que existe un factor más importante para este fenómeno que la genética (si fuera netamente genético, se observaría una mayor "dispersión" por la migración. Sin embargo, se observa que los hijos de los inmigrantes de países en donde la incidencia de autoinmunidad es baja que nacen en países con mayor incidencia, tienen el mismo riesgo que los hijos de un nativo).

La data epidemiológica que apoya esta hipótesis incluye:

- La presencia de hermanos mayores protege en contra de la fiebre de heno, asma, EM y DM1.
- Acudir a una guardería durante los primeros 6 meses de edad protege en contra de la dermatitis atópica y asma.
- Estar expuesto a granjas y establos durante la niñez y el embarazo previene las enfermedades atópicas.
- La exposición crónica a altos niveles de endotoxina durante el primer año de vida (como se observa en zonas rurales y granjas comparado con urbanas) protege contra el asma y la atopía.
- Las infecciones con esquistosoma tienen un efecto protector fuerte contra la atopía.
- El Necator americanus parece proteger contra el asma.

En mi opinión, la mejor descripción de la hipótesis es la realizada por Rook (2). En esta, se hace énfasis en la dependencia evolutiva entre diversos microorganismos y los mamíferos. La dependencia evolutiva significa que un organismo se ha vuelto dependiente de otro por la pérdida de material genético, y no puede funcionar sin este. Un ejemplo sorprendente es el realizado con una cepa de Amoeba discoides, la cual fue infectada con una bacteria (3). Inicialmente, la infección comprometió el crecimiento de ambas especies, pero después de 5 años, ningún organismo pudo sobrevivir sin el otro. Este cambio genético puede ser a partir de la pérdida de una enzima en el genoma de una de las especies, pero que inicialmente era codificada por ambas.

Para poder identificar los organismos relevantes para la hipótesis (los "viejos amigos"), se hace necesario conocer los cambios en la exposición a microorganismos por los seres humanos. Para esto, se ha propuesto la utilización de las "transiciones epidemiológicas". Estas incluyen los cambios del paleolítico hacia el neolítico y posteriormente, hacia la era moderna.

Exposición en el paleolítico

Las poblaciones en el paleolítico eran portadores de organismos heredados por sus ancestros primates (organismos relíquia), los cuales incluían virus. Además, estaban expuestos a zoonosis adquiridas durante la búsqueda de alimentos. Finalmente, habrían consumido muchos miligramos de saprófitos ambientales inocuos diariamente, ya que estos son abundantes en la tierra y el agua. Estos organismos son referidos como "pseudocomensales" debido a su presencia continua hasta la era moderna.

Exposición en el neolítico (primera transición epidemiológica)

Hace aproximadamente 10,000 años, el cambio hacia la agricultura y ganadería creó la primera transición epidemiológica. Esto pudo ocasionar poca diferencia en la exposición a los pseudocomensales y organismos relíquia. Sin embargo, el estilo de vida más sedentario incrementó la transmisión oro-fecal y mayor tiempo de contacto con los animales. Esto ocasionó la adaptación del hombre a distintos virus animales. Sin embargo, los virus adquiridos durante esta era, como por ejemplo la influenza (B y C), viruela, paperas y sarampión, no se pueden haber vuelto endémicos hasta que las poblaciones no fueran lo suficientemente grandes, lo que no ocurrió hasta la aparición de ciudades hace 2000-3000 años. Dado que esto representa solo 100-150 generaciones, se hubiese necesitado una presión de selección bastante grande para que aparezca una dependencia evolutiva. Por estos motivos, la primera transición epidemiológica incrementó la exposición a otros organismos pero no produjo la pérdida de exposición a los organismos implicados en la hipótesis de la higiene. Esto debido a que hasta la era moderna, el 97% de la población aún vivía en zonas rurales, cerca de lodo, animales y heces que eran las fuentes de estos organismos. Esta situación no cambió hasta mediados del siglo 19, en donde algunas poblaciones experimentaron una segunda transición epidemiológica caracterizada por la aparición de medidas sanitarias y más recientemente, antibióticos, resultando en una disminución (o retraso) de la exposición a muchos organismos que estaban presentes en las eras anteriores.

Resumen de los cambios en la exposición a organismos por las transiciones epidemiológicas. Adaptado y traducido de Rook, 2011. (dar click para agrandar)

Gluten y autoinmunidad IV

2011-07-22T00:39:00.000-05:00

Sabiendo que los péptidos de gliadina producidos durante su digestión ocasionan una respuesta inmune, lo que queda por resolver es quizás una de las preguntas más relevantes: ¿Por qué algunas personas aparentemente viven tranquilamente comiendo trigo y cereales sin efectos adversos y otros no? Si bien la respuesta no es simple y, en todo caso, no está completamente resuelta, existen ciertos factores que predisponen y aumentan el riesgo de sufrir las consecuencias del consumo de gluten.

La clave primero es mantener una alimentación antinflamatoria como la que propongo. La cantidad de gluten en la dieta incrementa la sensibilidad a los péptidos de la gliadina, por lo que la eliminación del trigo y otros cereales con proteínas similares es la mejor opción para prevenir una respuesta inmunológica. Segundo, y probablemente uno de los factores más importantes para el desarrollo de la intolerancia al gluten y otras enfermedades autoinmunes es la exposición ambiental neonatal.

Se ha observado que la edad en la cual se expone al gluten y sus derivados es importante para el desarrollo de enfermedad celíaca y diabetes tipo 1 (1). En general, la exposición durante los 4-6 meses mostró una menor relación con el desarrollo de la enfermedad, comparado con la exposición entre 0-3 meses y 7 meses en adelante. Esta relación también se ha observado entre la exposición a cereales y autoinmunidad contra los islotes pancreáticos (2). Interesantemente, la exposición temprana a la leche de vaca no mostró ninguna relación. Como posibilidad, se ha propuesto que el incremento del contenido de carbohidratos en la dieta neonatal (algo no natural) desencadena una respuesta autoinmune incrementada. Algo importante que mencionar es el tiempo que duraron estos estudios, que es relativamente corto (5 años), cuando muchas enfermedades autoinmunes aparecen mucho tiempo después. Es importante también hacer la observación que la presencia de la leche materna en la dieta disminuye bastante el riesgo a cualquier edad.

La tolerancia inmune y el desarrollo completo del sistema inmunológico comienza en el intestino y depende tanto de la exposición a antígenos dietéticos como microbianos. Es por esto que la composición de la flora bacteriana intestinal es un factor importantísimo para desarrollar un sistema inmune adecuado. El intestino del recién nacido está prácticamente estéril y es colonizado rápidamente por diferentes especies bacterianas, que son favorecidas o desfavorecidas dependiendo del estímulo.

Debido a que el intestino unas horas después de nacer muestra un potencial redox positivo, el tracto gastrointestinal es colonizado inicialmente por aerobios facultativos. El consumo de oxígeno por estas bacterias cambia el ambiente intestinal, reduciéndolo, permitiendo el crecimiento el crecimiento posterior de anaerobios estrictos.

La colonización bacteriana intestinal, y específicamente, la proporción de especies en este está determinado principalmente por la madre y el ambiente. Por esta razón, uno de los factores más importantes para la microbiota intestinal es el modo de parto. Los neonatos que son dados a luz vaginalmente son colonizados inicialmente por las bacterias vaginales y fecales de la madre, mientras que aquellos que nacen por cesárea son expuestos inicialmente a bacterias presentes en el ambiente del hospital y de los trabajadores (3,4).

Normalmente, las especies que colonizan inicialmente el intestino del recién nacido son E. coli y estreptococcos, los cuales crean un ambiente más reducido para la posterior colonización de Bacteroides, Bifidobacteria y Clostridium a los 4-7 días. En neonatos con lactancia materna exclusiva (LME) se produce una reducción en E. coli y estreptococcos, Bacteroides y Clostridium, lo que ocasiona una dominancia de Bifidobacteria en días posteriores.

Es determinante que tanto el parto como la alimentación del neonato sean lo más natural posible. En este aspecto, la lactancia materna debe ser exclusiva. La utilización de fórmulas maternizadas, por más merchandising y publicidad que hagan las empresas, no es igual a la leche materna y tiene efectos perjudiciales para toda la vida. Específicamente, el efecto negativo del uso de estas fórmulas se debe a la modificación de la flora bacteriana normal (5,6,7). Otro factor muy importante en la composición de la flora bacteriana intestinal es el uso de antibióticos, no solo en la niñez, sino a cualquier edad (8,9). El efecto no es solo a corto plazo (10,11) y promueve un cambio permanente en la composición de las diferentes especies, repercutiendo en muchos aspectos fisiológicos, no solo gastrointestinales. Por ejemplo, se ha observado que el estrés puede producir una modificación en la composición de bacterias en el intestino, lo que produce alteraciones el comportamiento (12). Increíblemente, algunas especies han mostrado ser capaces de producir neurotransmisores (13), por lo que tendrían una participación activa en la modulación del sistema nervioso y endocrino. Finalmente, además de los efectos negativos de los antibióticos ya mencionados, se ha observado la transferencia horizontal de genes de resistencia contra antibióticos entre especies intestinales (14, 15), creándose así un círculo vicioso patológico.

La exposición de antibióticos (ej. ciprofloxacina, clindamicina, amoxicilina, claritromizina, metronidazol, etc.) produce una alteración en la composición de la flora bacteriana intestinal, promoviendo el sobrecrecimiento de bacterias patobiontes y colonización de especies patógenas. Por presión de selección y características individuales, se produce la resistencia hacia el antibiótico y se transfiere horizontalmente entre las especies. Esto ocasiona una disminución de la eficacia del tratamiento y crea la necesidad de utilizar otros antibióticos y/o antibióticos más fuertes, volviendo al inicio del ciclo.

La microbiota controla y regula el sistema inmune

No voy a entrar en mucho detalle en este tema ya que pienso dedicarle un post entero hacia la microbiota intestinal, LPS y una hipótesis que cada vez va cobrando más fuerza en el campo de la inmunología.

Como ya se ha mencionado, la colonización correcta de especies bacterianas en el intestino comienza desde que nacemos. La flora intestinal en mamíferos representa un ejemplo sorprendente de una evolución en conjunto y mutualismo. La microbiota intestinal contiene más de 10 veces las células que el cuerpo humano, 100 veces más genes que el genoma humano y tiene una capacidad metabólica igual que el hígado humano. Las investigaciones recientes en este campo han permitido identificar una compleja interacción entre diversas especies y el sistema inmunológico humano, potenciadas por la experimentación con ratones estériles (germ-free mice). En estos modelos, se ha observado que la falta de bacterias compromete el desarrollo y maduración del sistema inmune, y modulando las distintas especies se pueden obtener efectos beneficios contra algunos microorganismos patógenos pero perjudiciales contra otros. De igual manera, estos ratones estériles son completamente resistentes hacia ciertas enfermedades autoinmunes pero son más propensos a desarrollar otras.

La microbiota intestinal saludable contiene un balance entre simbiontes (con propiedades benéficas para el hospedero), comensales (residentes permanentes de este ecosistema que no producen ni beneficios ni detrimento al hospedero) y patobiontes (residentes normales de la flora que tienen el potencial de producir patologías). Tener claro este concepto es fundamental para entender las consecuencias de una alteración en esta proporción (disbiosis). Estudios comparativos entre microbiomas de diferentes vertebrados ha mostrado que a pesar de existir una fuerte carga dietética y ambiental que modifica la composición bacteriana del intestino, existen ciertos patrones conservados entre muestras de la misma especie (16, 17, 18, 19), lo que permite inferir características evolutivas y adaptativas de diferentes vertebrados a partir del microbioma. Con el desarrollo del Proyecto del Microbioma Humano, parece ser posible hacer inferencias filogenéticas a nivel del de estos genes.

Sintetizando y como preámbulo al siguiente post, dejo este esquema (adaptado de Round y Mazmanian, 2009 (20)).

Gluten y autoinmunidad III

2011-07-11T10:55:00.000-05:00

Las células dendríticas (CD) se encargan de presentar los antígenos y el reconocimiento de productos derivados de patógenos (como LPS) inicia el proceso de maduración, que puede ser modulado por estímulo inflamatorio o señales derivadas de las células T. Esta maduración produce cambios morfológicos, fenotípicos y funcionales, completándose al convertirse de células reconocedoras de antígenos a células maduras. Este proceso tiene ciertas características bien definidas: mayor expresión de CD40, CD80 y CD86, up-regulation de MHC, la pérdida de la capacidad de procesar antígenos y la producción de diversas citoquinas y quimioquinas. Las CD maduras estimulan una respuesta inmune al interactuar con los linfocitos T.

Palová-Jelínkova et al, realizaron un estudio utilizando péptidos de gliadina y CD (1). Encontraron cosas muy interesantes que describiré a continuación.

El estudio básicamente observó el efecto de los péptidos producidos por la digestión de la gliadina en humanos sobre las CD, con énfasis en la expresión de marcadores de maduración, producción de citoquinas y quimioquinas, y los cambios funcionales, así como la participación de NF-kB y varias MAPK.

Es importante tener en cuenta que se excluyó la presencia de LPS en las muestras y que las CD provenían de donantes sanos, no de pacientes con celiaquía. Los controles fueron proteína de soya y ovoalbúmina.

Efectos sobre marcadores de maduración en células dendríticas

Los resultados de la citometría de flujo se observan a continuación:

Como se observa, los péptidos de gliadina estimularon la maduración de las CD juzgando por el incremento en los marcadores de maduración, CD83, CD80, CD86, CD40 y HLA-DR. El efecto fue dosis dependiente (se observó respuesta hasta con 1ug/ml). Luego de la exposición a 100ug/ml, la intensidad media de fluorescencia aumentó hasta en 9 veces para algunos marcadores (lo que indica una mayor presencia de marcadores de maduración). Por si fuera poco, el efecto estimulante producido por los péptidos de la gliadina a este nivel fue similar al inducido por 1ug/ml de LPS o 50ug/ml poli I:C. Conociendo el efecto que tiene la LPS sobre la respuesta inmune e implicancia dentro de casi todas las enfermedades crónicas modernas, esto es para preocuparse*. La proteína de soya no tuvo ningún efecto sobre la maduración de las CD, mientras que la OVA mostró una estimulación pequeña de CD86 cuando se utilizó la dosis mayor.

Como se observa en la imagen comparativa, los efectos de la gliadina sobre los marcadores de maduración son comparables a los inducidos por LPS y poli I:C.

Producción de citoquinas y quimioquinas

Para observar los efectos sobre estas sustancias inflamatorias, se utilizó un microarray (RayBio Human Cytokine Ab Array III). Los puntos negros que son visibles claramente corresponden a los controles positivos y a IL-6, IL-8, MCP-1 y a la producción de oncogenes relacionados al crecimiento. Los puntos más suaves corresponden a citoquinas derivadas de macrófagos, TNF-a, RANTES y oncogen-a. MCP-2 y EGF tienen una baja intensidad.

El panel A muestra el control (CD sin tratamiento). El panel B muestra la expresión de citoquinas y quimioquinas al exponer a las CD a los péptidos de gliadina. Como se observa, la expresión de citoquinas/quimioquinas es estimulada por los péptidos de gliadina. El panel C muestra la clave de citoquinas para las coordinadas de la izquierda.

Endocitosis por CD y capacidad aloestimulatoria

Durante el proceso de maduración, las CD pierden su actividad endocítica. Al exponer a las CD a los péptidos de gliadina, se observó un efecto nuevamente dosis dependiente sobre la endocitosis mediada por el receptor de manosa de FITC-dextrano, disminuyéndola a 84, 43 y 20% con dosis de 1, 10 y 100ug/ml, respectivamente. De igual manera, las CD expuestas a gliadina y LPS mostraron mayor capacidad aloestimulatoria (cocultivo con linfocitos TCD4 purificados y marcados con CFSE).

Efectos sobre la vía de NF-kB

Por medio del ensayo colorimétrico para NF-kB, se estimó la actividad de unión de NF-kB al DNA en extractos nucleares de CD expuestas a gliadina. Se observó un aumento de la unión de las subuinidades p50 y p65/Rel-A. El rol del complejo de NF-kB se confirmó utilizando TPCK, un inhibidor de la traslocación al núcleo (previene la degradación de IkB-a). La adición de TPCK también inhibió fuertemente la estimulación de CD83, CD80, CD86 y HLA-DR, así como la endocitosis y producción de TNF-a.

Como se puede observar, cuando se añadió 25uM de TPCK, la unión de p50 y p65 estimulada por la gliadina disminuyó drásticamente, mostrando una menor densidad óptica a 450nm. De igual manera, la adición de TPCK produce una disminución de los valores de CD86, CD83, CD80 y HLA-DR, disminuyendo el % de intensidad de fluorescencia media, confirmando lo mostrado por el ensayo colorimétrico.

Fosforilación de MAPK y relación con la maduración de las CD

Por Western Blot, se observó que la gliadina aumentó la fosforilación de ERK1/2, JNK1/2 y p38 MAPK. Utilizando inhibidores de la fosforilación específicos (U1026 para ERK, SP600125 para JNK) se inhibió la fosforilación inducida por la gliadina. En el caso de p38 MAPK, no se observó lo mismo con el inhibidor específico SB203580 (posiblemente por el sitio de unión a la quinasa). Interesantemente, SB203580 redujo el incremento estimulado por la gliadina de CD86, CD83 y CD80, y ligeramente la expresión de HLA-DR. Dentro de todos los inhibidores usados, globalmente, este fue el que tuvo mayor efecto sobre los marcadores de maduración y producción de citoquinas.

Conclusiones

La dosis de gliadina utilizada es similar a la concentración de gliadina esperada en el intestino luego de una comida con gluten y esta estimula la maduración de las CD.
Las CD estudiadas provenían de pacientes sin celiaquía.
El tratamiento de CD inmaduras con gliadina ocasionó un aumento de CD80, CD83, CD86 y HLA-DR (marcadores de presentación antigénica y maduración), así como una disminución de la actividad fagocítica.
La gliadina también estimuló la producción de citoquinas y quimioquinas inflamatorias.
Los efectos observados son similares a los efectos de LPS sobre las CD.
Dentro de la familia de MAPK estimuladas por la gliadina se encuentran ERK, JNK y p38 MAPK. Dentro de estas, la que parece juega un papel más importante dentro de los efectos mediados por la gliadina es p38 MAPK.
El tratamiento con gliadina produce un aumento de la unión de p50 y p65 al DNA.
No se conoce al receptor inducido por la gliadina, aunque se ha propuesto a TLR.

Mi comentario

El argumento en contra de la hipótesis de la gliadina (y el trigo) como desencadenante de enfermedades inflamatorias y autoinmunes es que solo hay un porcentaje muy bajo de personas con celiaquía. Sin embargo, como el presente estudio muestra, la respuesta de las células que comprenden el sistema inumne no difiere entre celíacos y sanos, por lo que existe una amplia gama de síntomas y potenciales problemas asociados al consumo de gluten (dosis-dependiente). Como mencioné en el artículo anterior de la serie, los efectos negativos del gluten muchas veces no implican molestias gastrointestinales. De acuerdo con esto, se ha observado que no hay diferencia en la respuesta de las células dendríticas a la gliadina entre pacientes con celiaquía, tratados o sin celiaquía (2). La única diferencia se observó en los pacientes con celiaquía activa, que mostraron mayor estimulación de células T que los otros grupos.

El mismo grupo de investigadores ha realizado estudios posteriores al revisado. En estos, han observado que los fragmentos de gliadina, especialmente el fragmento 31-43 de la alfa-gliadina, induce la migración de las células dendríticas, pre-requisito para el priming de los linfocitos T naive (3). Otro estudio mostró que la respuesta inflamatoria de los monocitos a la gliadina difería entre sujetos con celiaquía y sin celiaquía en la expresión de ciertas citoquinas, lo que podría explicar la aparición de síntomas en algunos y no en otros (4).

La maduración de las células dendríticas produce una disminución de la endocitosis y capacidad de procesar y presentar nuevos antígenos. Esto tiene grandes implicancias sobre el sistema inmune y la tolerancia a diferentes estímulos antigénicos tanto ambientales como dietéticos. Por este motivo, se ha propuesto que el gluten del trigo disminuye la tolerancia para la respuesta inmune del organismo (5).

En el próximo post hablaré de factores potenciadores de la toxicidad del gluten, para tratar de entender las respuestas individuales a diferentes concentraciones de gluten en la dieta.

*La implicancia y mecanismos de LPS merece un post completo.

Ayuda a encontrar una "cura" para la diabetes...

2011-07-02T13:44:00.000-05:00

...volviéndote diabético (via Martin Berkhan).

Progresión de aterosclerosis coronaria, azúcar y grasa saturada

2011-06-28T19:07:00.001-05:00

Me encontré con este paper en mis archivos. Me causó la misma gracia que cuando lo leí por primera vez. Del abstract (el full text es gratuito):

RESULTS:

The mean (+/-SD) total fat intake was 25 +/- 6% of energy. In multivariate analyses, a higher saturated fat intake was associated with a smaller decline in mean minimal coronary diameter (P = 0.001) and less progression of coronary stenosis (P = 0.002) during follow-up. Compared with a 0.22-mm decline in the lowest quartile of intake, there was a 0.10-mm decline in the second quartile (P = 0.002), a 0.07-mm decline in the third quartile (P = 0.002), and no decline in the fourth quartile (P < 0.001); P for trend = 0.001. This inverse association was more pronounced among women with lower monounsaturated fat (P for interaction = 0.04) and higher carbohydrate (P for interaction = 0.004) intakes and possibly lower total fat intake (P for interaction = 0.09). Carbohydrate intake was positively associated with atherosclerotic progression (P = 0.001), particularly when the glycemic index was high. Polyunsaturated fat intake was positively associated with progression when replacing other fats (P = 0.04) but not when replacing carbohydrate or protein. Monounsaturated and total fat intakes were not associated with progression.

Puntos clave:

- A más grasa saturada en la dieta, menor progresión de la estenosis coronaria y menor disminución del diámetro mínimo medio coronario. Separado por cuartiles:

Primer cuartil de grasa saturada (menor consumo): 0.22mm

Segundo cuartil de grasa saturada: 0.10mm

Tercer cuartil de grasa saturada: 0.07mm

Cuarto cuartil de grasa saturada (mayor consumo): No hubo disminución.

Que disminuya el diámetro coronario no es bueno (quiere decir que el lumen arterial se hace más chico, complicando el flujo sanguíneo).

- El consumo de carbohidratos estuvo asociado positivamente con la progresión de la aterosclerosis.

- El consumo de grasas polinsaturadas estuvo asociado positivamente con la progresión de aterosclerosis, comparado con otras grasas.

Lo más "gracioso": el grupo que comía más grasa saturada también le hacía menos caso a las recomendaciones "saludables" de la AHA. Esto se puede observar en una tabla dentro del full text: El grupo que comía más grasa saturada, fumaba más, hacía menos ejercicio, comía más calorías a partir de grasa y menos a partir de carbohidratos, y comía menos fibra. De acuerdo con su alimentación, tenían triglicéridos más bajos y HDL más alto.

Pero este puede ser un resultado aislado, que no concuerda con lo "ya demostrado por amplios expertos y la comunidad médica internacional". ¿Qué pasa entonces cuando mujeres sanas post-menopáusicas adoptan las recomendaciones oficiales? Ocurre lo que cualquier persona con algo de sentido bioquímico pensaría: aumenta su nivel de triglicéridos y baja su nivel de HDL. Eso es "malo", ¿no? Bueno pero al menos bajaron de peso y aumentaron su "poder antioxidante", lo que se supone que es bueno...

"Mi plato": La misma canción en diferente instrumento

2011-06-03T23:21:00.000-05:00

A la USDA no se le ocurrió mejor idea que cambiar "Mi pirámide" (la pirámide alimenticia "saludable") por "Mi plato", en donde se indica qué constituye un plato de comida saludable:

Lo único que han hecho es cambiar la forma de la pirámide y lo que es peor, eliminar las grasas de la ecuación. Por si fuera poco, las grasas "sólidas" son catalogadas como "calorías vacías" (¡junto con los azúcares y grasas trans!).

Uno de los comentarios más acertados sobre el tema fue el tweet de Andrew Badenoch de Evolvify:

"waiting for the updated USDA "my plate" that includes the recommended drugs, supplements, and surgical procedures."

Lo que traducido sería "esperando para la versión mejorada de "my plate" de la USDA que incluya las drogas, suplementos y procedimientos quirúrgicos recomendados". Nada más cerca de la verdad.

Si en realidad quieres la versión saludable de "My plate", es esta:

¿Qué como en un día normal? v 2.0

2011-05-30T10:02:00.000-05:00

Algo de "polémica" (si es que así se le puede llamar) ocasionó mi post ¿Qué como en un día normal?. En este, claramente expongo:

"También quería saber cuál era la relación grasas:proteínas que estoy consumiendo, ya que mi dieta se encuentra en plena transición hacia una variación de la Optimal Diet."

Así, con el paso de los meses, la adaptación se fue dando poco a poco y actualmente (la mayoría de días) sigo una dieta más pegada a los lineamientos de la OD. Cabe mencionar que no he estado entrenando mucho y por consiguiente he bajado un par de kilos, cosa impensable hasta hace unos años, en donde ocurría todo lo contrario. Además, he podido experimentar en gran magnitud el efecto de haber corregido mi metabolismo respecto del apetito. Si no entreno, mi apetito baja drásticamente y puedo pasar tranquilamente todo el día sin comer. Apenas entreno, mi apetito se incrementa drásticamente y puedo comerme una vaca entera. Así es como debe funcionar el cuerpo y por esta razón es que muchas personas engordan cuando dejan de hacer ejercicio: su alimentación es defectuosa y su apetito no está determinado por su gasto calórico.

Para dar una idea del cambio y comparar con lo que consumía hace unos meses, pasé por Fitday lo que consumo últimamente:

1 comida al día

8 yemas fritas con ghee y aceite de coco
1 bolsa (236mL) de crema de leche batida c/ esencia de vainilla y stevia
1 aguacate
100g de queso
Mezcla de nueces

La crema de leche es diariamente, así como las yemas de huevo, que pueden aumentar a 10 ó 12, agregando bacon si se me antoja. Las nueces generalmente son el fin de semana, en donde también agrego mariscos y pescado. Por ahí puedo agregar 1 tomate o 1 manzana. Atún en lata con el aguacate, más ghee derretido, limón, sal y vinagre suele ser otro de mis favoritos. Si como carne, ya no consumo los huevos. El sábado suele ser mi día más calórico/hiperproteico, ya que es el único día en el que he estado entrenando. Mis proteínas si pueden subir casi al doble, así como las calorías. En total, mi actividad física es de 30-40 minutos a la semana. Mis macros han quedado así:

Básicamente lo que se mueve ahí es la cantidad de proteínas, pudiendo llegar hasta un 15-20% en el día más hiperproteico. Mis ratios de OD son:

Proteína : Grasa : Carbohidratos

71.8 : 262.8 : 52.4

1 : 3.6 : 0.7

Siendo los ratios ideales, 1 : 3-3.5 : 0.5-0.7.

Colesterol, niacina y estatinas: La estupidez continúa

2011-05-27T23:50:00.001-05:00

Ayer se publicó un press-release del NIH sobre los resultados preliminares de un nuevo trial para el "tratamiento" del colesterol. El trial fue el AIM-HIGH (Atherotrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with Low HDL/High Triglycerides: Impact on Global Health). Así como con nuevos fármacos, siempre se esfuerzan en ponerle los nombres más complicados a estos trials. El estudió incluyó a 3414 participantes en USA y Canadá, con antecedentes de enfermedad cardiovascular o que se encontraban tomando estatinas para mantener sus niveles de LDL bajos. Los participantes también tenían niveles bajos de HDL y niveles altos de TG, y fueron separados en dos grupos: un grupo tomó Niaspan (niacina de liberación prolongada) en altas dosis (la dosis se incrementó gradualmente hasta alcanzar los 2g/día) y el otro grupo recibió un placebo. Todos los pacientes recibieron simvastatina (Zocor) y 515 pacientes dentro de la muestra tomaron una segunda droga hipolipemiante, ezetimibe, para mantener sus niveles de LDL en el rango de 40-80mg/dL. El estudio comenzó en el 2006 y se tenía prevista la finalización para el 2012.

Pensando como cardiólogo lipofóbico, este estudio debería haber comprobado la eficacia de las estatinas, así como el efecto protector de la vitamina B3 por incrementar los niveles de HDL. Y más aún manteniendo los niveles de LDL en 40-80mg/dL.

¿Qué pasó entonces? La NHLBI suele establecer un comité independiente para monitorear los datos y seguridad del estudio (DSMB). En abril de este año, el DSMB del estudio concluyó que no había mayor beneficio del tratamiento con niacina ya que el número de eventos clínicos fue igual para ambos grupos y recomendó descontiunar el estudio. Lo más determinante para dicha recomendación fue que hubo un incremento en el número de accidentes cerebrovasculares en el grupo que tomó la niacina. Osea, durante los 5 años que duró el estudio, dosis altas de niacina no solo fueron inútiles, sino que aumentaron el riesgo de accidentes cerebrovasculares. Las reacciones fueron del tipo:

"The lack of effect on cardiovascular events is unexpected and a striking contrast to the results of previous trials and observational studies"

¿Será porque existe una relación inversa entre el colesterol, accidentes cerebrovasculares y mortalidad por cualquier causa? (1) O quizás porque la hipótesis base es errónea...

Análisis de laboratorio

2011-05-17T15:53:00.002-05:00

Como curiosidad, la semana pasada me animé a sacarme unos análisis de laboratorio. A continuación los resultados y rangos "normales" de acuerdo al laboratorio:

Colesterol total: 436 mg/dL (100-199 mg/dL)

HDL: 86 mg/dL (>50 mg/dL)

LDL (Friedewald): 332 mg/dL (<100 mg/dL)

LDL (Iranian): 296 mg/dL (<100 mg/dL)

VLDL: 18mg/dL (< 60 mg/dL)

Triglicéridos: 88mg/dL (10-160 mg/dL)

Glucosa: 81mg/dL (65-115 mg/dL)

HbA1c: 4.6 % (3.7-7.6%)

Insulina basal: 3.5 uU/mL (3-17)

Proteína C reactiva: 0.6mg/L (0-5mg/L)

Presión Arterial: 110/70 mmHg

¡Pásenme las estatinas! Como ya he mencionado antes, no creo en la hipótesis de los lípidos por lo que el nivel de lípidos en sangre me es irrelevante. El único infarto que podría producir estos niveles de colesterol sería el de un cardiólogo común al verlos. Los valores son solo el reflejo de lo que uno consume. Una dieta baja en carbohidratos produce un clásico aumento de HDL y disminución de TG. Los niveles de LDL y CT son variables, y creo reflejan la composición de ácidos grasos saturados de la dieta. De igual manera, la glucosa, HbA1c e insulina basal deben estar bajos en una dieta baja en carbohidratos.

Dicho esto, me pareció curioso que mi nivel de colesterol total esté en 436 mg/dL. No preocupación ya que me es indiferente, y si me dan a elegir, prefiero un CT elevado que uno bajo. Si me hubiera preocupado si me salía menos de 300mg/dL. Generalmente, el tipo de dieta que llevo suele producir niveles de colesterol de aproximadamente 8-10mmol/L (308-386mg/dL). Esto en base a lo reportado por la mayor parte de seguidores de la optimal diet o una dieta muy alta en grasas saturadas. La razón quizás es en el consumo de grasas lácteas. En promedio, he estado consumiendo 236mL de crema de leche (nata) diaria, así como ghee casi diariamente. Estos alimentos, que son casi pura grasa láctea, han sido asociados con un aumento del el CT y LDL (1,2). Esto se debe al perfil de ácidos grasos saturados que tienen (3,4).

Lo que si me llamó la atención fue el nivel de triglicéridos, que en teoría y para mi gusto deberían estar más bajos. La razón podría estar en mis horarios de comida y la hora de la prueba. Actualmente solo consumo 1 comida al día, en la noche (entre 9 y 10pm). El análisis fue en la mañana, más o menos a las 9-10am. Se ha observado que la mantequilla (que podríamos usar de equivalente a la crema de leche) produce un pico de TG posprandiales más retrasado que igual cantidad de grasa láctea a partir de queso o leche (5). El pico de TG con la mantequilla parece darse a los 315 minutos de su ingesta (5.25 h). Si se tiene en cuenta que ese pico se produjo con 30g de grasa (más los otros componentes de la comida de prueba) y que mi consumo diario de grasa es de más de 200g por día, no debería ser sorpresa que el pico fuera retrasado unas horas y que haya mayor presencia de TG.

Gluten y autoinmunidad II

2011-05-09T13:19:00.147-05:00

Katherine comentó en el post anterior sobre el efecto del gluten y el incremento de la permeabilidad intestinal en personas no celíacas, y me dirigió hacia este estudio. El estudio se realizó en personas que no son celíacas (ausencia de HLA-DQ2 y HLA-DQ8) pero que si tenían síndrome de colon irritable. El grupo que consumió gluten manifestó sentir mayor hinchazón abdominal, insatisfacción en la consistencia de heces, dolor abdominal y cansancio; y los efectos fueron exacerbados en respuesta al gluten. El efecto más marcado y diferenciado entre los grupos no fueron los gastrointestinales, sino el cansancio. No se mostró daño intestinal ni aumento de marcadores de inflamación sistémica como la proteína C reactiva, o de inflamación intestinal como la lactoferrina. Los autores concluyeron que posiblemente el daño atribuido al consumo de gluten no sea específico a esta proteína, sino al trigo. Se descartó la influencia de los FODMAP ya que el gluten fue consumido aisladamente.

Mis comentarios

Los resultados muestran que no hubo cambio en los anticuerpos contra la gliadina en ningún grupo. Los autores entonces no encontraron una pista de por qué el gluten iba a causar algún síntoma sin presencia de anticuerpos, además de que aparentemente no hubo daño al epitelio intestinal, un hallmark de la enfermedad celiaca. Conocida los efectos del gluten en la hipersensibilidad alimentaria, los autores se inclinaron por la hipótesis de las proteínas del trigo en general y no el gluten en particular son los responsables de los resultados observados.

Lo primero que se me vino a la mente fue ver la composición de los muffins y panes con gluten. El gluten de trigo utilizado fue GEMTEC 1160. Lamentablemente no hay información disponible sobre la composición exacta y distribución de péptidos y al parecer la compañía ya no lo produce. Esto es importante para primero saber qué tipo de gliadina utilizaron, ya que el potencial antigénico varía entre las diferentes "familias". Los péptidos que contienen el motif de unión a HLA-DQ2 identificados hasta ahora incluyen:

Los aminoácidos en negrita indican la posición de "anclaje" y los subrayados son las glutaminas que son desaminadas (Stepniak y Koning, 2006).

Sin embargo, en el estudio no se observó ninguna respuesta mediada por anticuerpos, lo que indica que el mecanismo fue por otra vía. Como tampoco hubo cambio en el nivel de citoquinas pro-inflamatorias y marcadores de daño epitelial, lo más probable es que los síntomas tampoco estuvieran mediados por los mecanismos que discutiré a continuación (via MICA-NKG2D).

Como no existe información sobre los péptidos utilizados en el estudio, no se puede sacar una conclusión específica, más bien muestra que el efecto del consumo de trigo quizás no solo se produzca por una respuesta al gluten, sino a otras proteínas (u otros péptidos producidos durante la digestión). No sería extraño que actualmente existan péptidos antes no caracterizados y que produzcan efectos mediados por otras vías (no necesariamente por la respuesta inmune), ya que se ha observado que las nuevas variedades de trigo tienen mayor cantidad de epítopes inmunogénicos que variedades antiguas. ¿Podría ser que algunas mutaciones puntuales sean las responsables de la respuesta observada en el estudio?

El gluten también activa el sistema inmune innato

Recordando la respusta del sistema inmune adaptativo al gluten:

- La gliadina presente en el gluten no puede ser digerida totalmente por su alto contenido de prolinas. Las enzimas gástricas y pancreáticas no tienen actividad de clivaje post-prolina. Se forman péptidos parcialmente digeridos.

- El alto contenido en glutamina hace que sea un buen sustrato para transglutaminasa tisular (TTG). Esta tiene la capacidad de desaminar a los residuos de glutamina y convertirlos en ácido glutámico.

- Estos péptidos son reconocidos por HLA-DQ2 y HLA-DQ8, los cuales tienen preferencia por péptidos con aminoácidos cargados negativamente en diferentes regiones del péptido.

- Se produce la respuesta específica de células T.

Es importante también mencionar que la exposición de los péptidos del gluten a las células T CD4+ produce una respuesta mediada por las células Th1. Esta polarización de las células T naive hacia células Th1 parece estar mediada por T-bet, IL-18 e IFN-alfa.

A pesar de que los mecanismos por los cuales la gliadina produce una respuesta inmune adaptativa son claros, no explica todos los síntomas y cambios moleculares observados por la toxicidad del gluten. Esto ha ocasionado que la investigación no solo se centre en la respuesta inmune adaptativa, sino también en la respuesta inmune innata.

Se ha observado que la gliadina es capaz de estimular la producción de citoquinas por macrófagos y la maduración de células dendríticas (1, 2). La producción de citoquinas en células dendríticas también es estimulada por la gliadina en sujetos sin enfermedad celíaca (3). De particular relevancia resulta la estimulación directa de la producción de IL-15 por la gliadina, específicamente, por el péptido 31-43 (4). Esta citoquina es clave para la cascada de reacciones mediadas por el sistema inmune innato, particularmente, la inducción de la expresión de MICA en los enterocitos del epitelio intestinal y la up-regulation de la expresión del receptor NKG2D en los LIE (linfocitos intra-epiteliales). El modelo propuesto es como se observa a continuación (5):


La digestión parcial del gluten va a producir dos "tipos" de péptidos: aquellos capaces de estimular la actividad de las células T CD4+. Otros péptidos (como por ejemplo el 31-43) van a estimular una respuesta inmune innata mediada por la inducción en la producción de IL-15. Esta citoquina estimula la expresión del receptor NKG2D los LIE (2) y MICA en las células epiteliales (3).

Las moléculas MICA (MHC class I polypeptide-related chain A) son ligandos naturales para los receptores NKG2D. Las MICA son moléculas inducidas por el estrés, que actúan como señal de peligro para alertar a las células Natural Killer (NK) y linfocitos CD8 T (LCD8T), mediante la activación del receptor NKG2D, en un mecanismo inespecífico y sin la necesidad de un péptido u otro ligando. La interacción entre MICA-NKG2D dirige la acción de los NK y CD8T hacia la destrucción de la célula transformada o infectada.Todos los NK y CD8T expresan el receptor NKG2D por lo que la regulación está principalmente mediada por la expresión de MIC en las células. Al activarse por la unión a MICA, el NKG2D se asocia con DAP-10 (death associated protein) e induce la fosforilación de la vía de las MAPK quinasas a través de ERK y JNK, causando lisis de los enterocitos.

La IL-15 producida en el epitelio intestinal va a causar la destrucción celular básicamente por inducción de MIC y cambio en las características de los LIE de células T antígeno-específicas hacia células T-citolíticas similares a los NK, capaces de producir daño epitelial por reconocimiento de MIC en las células epiteliales, mediante una vía antígeno-independiente.

Fuera de ser excluyentes, ambas respuestas inmunes son complementarias y sinérgicas y se cree que la respuesta inmune innata precede y define el tipo e intensidad de la respuesta inmune adquirida hacia el gluten.

Referencias

Diosdado B, Wijmenga C. Molecular mechanisms of the adaptive, innate and regulatory immune responses in the intestinal mucosa of celiac disease. Expert Rev Mol Diagn. 2005;5(5):681-700

Van Belle TL, von Herrath MG. The role of activating receptor NKG2D in autoimmunity. Mol Immunol. 2009;41(1):8-11

Londei M, et al. Gliadin as stimulator of innate responses in celiac disease. Mol Immunol. 2005;42(8):913-8

Koning F. Celiac disease: caught between a rock and a hard place. Gastroenterology. 2005;129(4):1294-301

Stepniak D, Koning F. Celiac disease--sandwiched between innate and adaptive immunity. Hum Immunol. 2006;67(6):460-8

Caillat-Zucman S. How NKG2D ligands trigger autoimmunity? Hum Immunol. 2006;67(3):204-7

Feliz día de la madre

2011-05-08T18:55:00.000-05:00

Y a las madres recientes, no se olviden de evitar las fórmulas si quieren que su hijo crezca sano y tenga menor incidencia de enfermedades posteriormente.

Acuérdense que una flora intestinal adecuada es la mejor manera de prevenir muchas enfermedades crónicas, especialmente autoinmunes.

Las fórmulas para lactantes producen un cambio en la colonización bacteriana intestinal, produciendo una flora similar a la de los adultos y no a la que deberían tener los infantes.

Lecturas recomendadas:

Analysis of intestinal flora development in breast-fed and formula-fed infants by using molecular identification and detection methods.

Factors influencing the composition of the intestinal microbiota in early infancy.

The long-term health effects of neonatal microbial flora.

Gluten y autoinmunidad I

2011-04-07T00:16:00.004-05:00

El gluten está compuesto por dos grupos de proteínas principales, gluteninas y gliadinas, ambas asociadas al desarrollo de enfermedad celíaca (EC) y patologías autoinmunes. Briani et al (1) han resumido elegantemente la fisiopatología de la EC y respuesta inmune hacia el gluten (dar click para agrandar. Resulta más cómodo abrirlo en una nueva pestaña para leer la descripción y seguirla en la imagen):

A. Los péptidos producidos durante la degradación parcial del gluten cruzan la barrera intestinal, produciendo un incremento en la permeabilidad intestinal.

B. Los péptidos de gluten relevantes (a la respuesta inmune) son deamidados por la TG2 (transglutaminasa), creando epítopes (parte del antígeno reconocido por el sistema inmune) con potencial inmunoestimulante elevado. Estos péptidos también se pueden unir covalentemente a TG2 u otras proteínas mediante la actividad enzimática de TG2.

C. Los péptidos deamidados son presentados por las células presentadoras de antígenos, como células dendríticas, macrófagos o células B, a las células T CD4+.

D. Las células T específicas de gluten producen una expansión clonal de las células B y liberación de anticuerpos contra el gluten. Las células B específicas de TG2 también pueden activarse por las células T específicas de gluten, mediante ayuda intermolecular.

E. La expresión de citoquinas pro-inflamatorias por las células T activadas promueve la liberación de metaloproteinasas de matriz que causan daño epitelial y remodelación tisular.

F. La respuesta al gluten también involucra al sistema inmune innato, ya que las células epiteliales secretan IL-15 y expresan moléculas MHC-1 no clásicas en respuesta a la exposición al gluten, lo que activa las células T CD8+ citotóxicas que expresan receptores para Natural Killer, las cuales pueden reconocer y destruir las células epiteliales que contienen las moléculas inducidas por el estrés.

Pero la pregunta, fuera de los mecanismos desencadenados una vez que ya se produce el proceso autoinmune, es ¿Cómo el gluten desencadena la presentación antigénica de proteínas propias? Esto corresponde a los puntos A, B, C y D del esquema anterior.

Todo empieza con la digestión parcial del gluten a péptidos que atraviesan el borde de cepillo intestinal e interactúan con TG2. La TG2 es una enzima que cataliza el entrecruzamiento de proteínas por la formación de un enlace peptídico entre un residuo de glutamina y lisina; así como la deamidación y conversión de residuos de glutamina (carga neutra) a glutamato (carga negativa). La gliadina es uno de los sustratos preferidos por esta enzima. La reacción entre la TG2 y la gliadina se ilustra a continuación (2):

La TG2 es activada por el calcio e inactivada por el zinc. Los residuos de glutamina (Q) presente en zonas ricas en prolina de las moléculas de gliadina sirven de sustratos para la enzima. Se forma un tioéster como intermediario de Michaelis-Menten. En ausencia de una amina primaria o a un pH bajo, el agua sirve como segundo sustrato. El ciclo se repite, dando moléculas de gliadina con residuos de ácido glutámico (E) en posiciones específicas. En esta hidrólisis, el segundo paso es el paso limitante, dando como resultado una acumulación del intermediario tioéster. En la figura, la transamidación está ilustrada como una reacción atípica cuando un residuo de lisina de TG2, en ausencia de un sustrato amino adecuado, ataca nucleofílicamente el intermediario tioéster, produciendo un complejo entre TG2 y la gliadina.

Resumiendo, la interacción de TG2 con la gliadina puede dar como resultado dos productos: el intermediario tioéster y el producto de la transamidación (última molécula de la izquierda). Debido a que la etapa limitante de la reacción completa hasta el complejo TG2-gliadina es la transaminación, el nivel del intermediario tioéster suele ser alto.

Cada cepa de trigo contiene genes que codifican más de 50 y hasta 150 diferentes gliadinas clasificadas como α/β, γ y ώ, basadas en su movilidad electroforética y secuencia de aminoácidos. Esto ocasiona un problema a la hora de encontrar epítopes y regiones específicas de reconocimiento por las células T. Sin embargo, a pesar de no conocer la secuencia total, existen algunos epítopes caracterizados, como por ejemplo:

- (141)QPQQSFPEQQ(150), γ-gliadina, restringido a DQ2
- (206)SGQGSFQPSQQ(216), α-gliadina, restringido a DQ8
- (724)QGYYPTSPQQS(734), glutenina, restringido a DQ8

Se ve más complicado de lo que es. Los números entre paréntesis indican la posición del péptido en donde comienza el epítope (en el primero, comienza en el residuo 141, Q; y termina en el residuo 150, Q). Las letras indican los aminoácidos que conforman el péptido (se utiliza la abreviación de una letra para cada aminoácido). Estos péptidos se han encontrado en diferentes tipos de gliadinas y gluteninas (en el primero, la variación γ de la gliadina). El término "restringido" hace referencia a qué tipo de receptor reconoce la secuencia (DQ2 ó DQ8). Los HLA-DQ son un tipo de receptor que se encuentra en las células presentadoras de antígenos. Los diferentes tipos de isoformas (ej. DQ2) se pueden unir y presentar diferentes antígenos a las células T, estimulando la producción de anticuerpos por las células B. Parece existir un consenso, basado en la cinética enzimática de la reacción, en que el intermediario tioéster es el neo-antígeno reconocido por las células T.

De esta manera, se reconoce a la TG2 como neo-antígeno mediado por el reconocimiento de un antígeno exógeno (gliadina).

Referencias

Stenberg P, Roth B, Wollheim FA. Peptidylarginine deiminases and the pathogenesis of rheumatoid arthritis: a reflection of the involvement of transglutaminase in coeliac disease. Eur J Intern Med 2009 Dec;20(8):749-55

Briani C, Samaroo D, Alaedini A. Celiac disease: from gluten to autoimmunity. Autoimmun Rev 2008 Sep;7(8):644-50

K. E.A. Lundin. Coeliac disease - all questions answered? Digest Liver Dis 2002;34:238-42

Stenberg P, Roth B, Sjöberg K. Transglutaminase and the pathogenesis of coeliac disease. Eur J Intern Med 19 (2008) 83–91

Tripletes de amino ácidos básicos y autoinmunidad

2011-03-24T17:20:00.000-05:00

Últimamente he estado leyendo bastante los artículos del Dr. Ayers en Cooling Inflammation. Actualmente, su investigación se ha centrado en el rol de la heparina en la inflamación y enfermedad. Uno de los aspectos más fascinantes de su investigación es la presencia de tripletes de amino ácidos básicos, en este caso, arginina (R) y lisina (K), en antígenos, autoantígenos y alérgenos. Estos tripletes constituyen dominios de unión a la heparina (DUH) y son reconocidos como antígenos por las células del sistema inmune.

Para que una molécula se convierta en un antígeno, debe ocurrir la presentación antigénica. Es muy importante que durante la diferenciación de los linfocitos en el timo se degraden aquellos que tienen afinidad específica por antígenos propios, con el fin de producir anticuerpos solo contra antígenos extraños o "no propios". Sin embargo, en patologías de naturaleza autoinmune, como la diabetes tipo I, celiaquía, Hashimoto, etc; por error, algunas proteínas se convierten en autoantígenos.

Para que ocurra la presentación antigénica, el antígeno debe ser internalizado por la célula. Los DUH están asociados con la internalización, por lo que una proteína con un DUH es un potencial antígeno. Según el trabajo del Dr. Ayers, prácticamente todos los autoantígenos relacionados con enfermedades autoinmunes presentan DUH. Analizando la secuencia de diversas proteínas podemos saber si es que esta forma parte o puede ser un autoantígeno durante patologías autoinmunes. Por ejemplo, veamos la secuencia del autoantígeno en la tiroiditis de Hashimoto, la peroxidasa tiroidea (TPO) (1):

MRALAVLSVTLVMACTEAFFPFISRGKELLWGKPEESRV SSVLEESKRLVDTAMYATMQRNLKKRGILSPAQLLSFSK LPEPTSGVIARAAEIMETSIQAMKRKVNLKTQQSQHPTD

ALSEDLLSIIANMSGCLPYMLPPK...

En azul se pueden observar claramente dos tripletes de KKR (lys-lys-arg) y KRK (lys-arg-lys).

Los DUH también son reconocidos por un grupo de moléculas de señalización celular que se encuentran en las membranas, llamados proteoglicanos de heparán sulfato (HSPG). Los HSPG modulan la acción de diversas moléculas en las células, como por ejemplo, factores de crecimiento y citoquinas. Estas últimas aumentan en respuesta a la inflamación y se unen a los HSPG para producir la cascada de reacciones celulares. En este caso, la liberación de heparina por los mastocitos (junto con enzimas e histamina) se une a las citoquinas e inhibe su acción (evita la interacción citoquina-HSPG). Se podría decir entonces que la heparina tiene un efecto anti-inflamatorio.

¿Qué tiene que ver todo esto con la nutrición, y específicamente, la nutrición evolutiva?

Para que una molécula propia sea reconocida como extraña y se creen anticuerpos contra esta, tiene que haber un error en la presentación antigénica. Una proteína que no debería ser reconocida como antígeno puede ser convertirse en un autoantígeno a raíz de factores inflamatorios y detonantes exógenos, como la gliadina presente en el gluten. Esta es capaz de desencadenar una respuesta inmunológica que involucra no solo el intestino o el tracto gastrointestinal (es bien sabido que no todos los intolerantes al gluten tienen síntomas gastrointestinales), sino otros tejidos como el páncreas, la tiroides, etc. Es por esta razón que la intolerancia al gluten está estrechamente relacionada con la aparición de otras enfermedades autoinmunes. Los mecanismos de acción propuestos los desarrollaré en el siguiente post.

Cigarro, resveratrol y Nrf2

2011-03-18T23:44:00.000-05:00

En el post anterior expliqué un poco los efectos del cigarro sobre Nrf2. Interesantemente, el resveratrol, compuesto "mágico" del vino, actúa sobre la misma vía (1). Pero ¿qué pasa cuando combinamos cigarro con resveratrol? Se potencia la apoptosis mediada por los componentes del cigarro en células endoteliales bronquiales (2). Es decir, en vez de proteger a las células del estrés oxidativo, potenció el efecto negativo. Si tenemos en cuenta que la hormesis tiene una curva en forma de J...

Es hora de comenzar a buscar otro componente "milagroso" que explique la paradoja francesa.

RIP e hiperinsulinemia compensatoria: ¿El nexo entre el cigarro y CVD?

2011-03-12T12:54:00.000-05:00

El Dr. Reaven es un pionero en la investigación del Síndrome Metabólico (MetS). En los años 80, el propuso el término "Síndrome X" o "Síndrome de RI" para definir lo que hoy conocemos como MetS, conjunto de signos y síntomas que se observan en cada vez más personas en el mundo.

Muy aparte del letal LDL, lipoproteína que ha sido desarrollada por el ser humano para autodestruirse, fumar es un factor de riesgo importante tanto para la aparición de diversos tipos de cáncer y enfermedad cardiovascular (CVD). Si bien los mencanismos de acción en la progresión de la carcinogénesis mediados por el cigarro y sus compuestos tóxicos están bien documentados en la literatura, el efecto sobre la CVD no está tan claro. Es así que Reaven ha propuesto a la RIP como el mediador entre el consumo de cigarro y la CVD (1). A continuación, expondré algunos pasajes del paper, los traduciré/explicaré y haré mis comentarios.

"(...) recent data from the Copenhagen male study indicated that only those smokers who have the characteristic dyslipidemia associated with insulin resistance/compensatory hyperinsulinemia were at greatly increased CVD risk (12). Thus, it can be argued that a major defect leading to increased CVD risk in smokers is insulin resistance and compensatory hyperinsulinemia, and that the multiple adverse consequences associated with these changes in insulin metabolism, including dyslipidemia and endothelial dysfunction, are responsible for the accelerated atherogenesis in these individuals."

En la introducción, hace referencia al Copenhagen male study (2), en donde se observa que solo los fumadores que tenían una dislipidemia asociada a la RIP/hiperinsulinemia tenían un riesgo incrementado de sufrir CVD (es decir, los fumadores que NO presentaron dislipidemia no tuvieron incremento en el riesgo). El autor sugiere que entonces, la causa del incremento en CVD en fumadores sería por el desarrollo de RIP/hiperinsulinemia, no por el cigarro per se. Los resultados de Copenhagen, en palabras de sus autores, fueron:

"The major new finding from this study was that men with major classic risk factors of IHD such as a high LDL-C level, hypertension, low physical activity, and smoking still had a low risk of IHD if they had low TG–high HDL-C concentrations. In addition, our results showed that a highTG– low HDL-C concentration was a stronger risk factor than several major conventional risk factors of IHD."

Lo que encontraron fue que en hombres con factores de riesgo clásicos como LDL alto, hipertensión, bajos niveles de actividad física y consumo de cigarro, el riesgo de isquemia miocárdica era muy bajo si es que tenían bajos los niveles de triglicéridos y altos los niveles de HDL. ¿Qué tipo de alimentación produce este perfil lipídico?

Por más que no me gusten los estudios epidemiológicos ni crea en la hipótesis de los lípidos (LH), estos resultados no reflejan la potencialidad patogénica de los lípidos, sino reflejan el patrón de alimentación asociado con CVD y CHD.

Los autores del estudio de Copenhagen me gustan:

"In contrast, when a low TG–high HDL-C concentration is present, people will be without this cluster of risk factors and thus tend to have a much lower risk. A high level of LDL-C is not associated with the metabolic syndrome per se, and when a high LDL-C level is present with a low TG–high HDL-C level, the LDL particle is larger, more buoyant and less easily oxidized and thus much less atherogenic. This, together with the absence of the other risk factors in the metabolic syndrome, might explain why isolated hypercholesterolemia is not necessarily associated with a high risk of IHD."

Los autores explican que un nivel alto de LDL no está asociado al MetS per se y cuando existe un alto nivel de LDL con bajos triglicéridos y alto HDL, la partícula de LDL es grande, boyante (menos densa) y menos succeptible a la oxidación, por lo tanto, menos aterogénica. Nuevamente, aunque no crea en la LH, me parece interesante que mencionen esto en el estudio. El tamaño y tipo de partícula del LDL solo es un reflejo de la alimentación.

Incidencia de isquemia miocárdica de acuerdo a las categorías de lípidos y consumo de cigarro. No fumadores (izq) vs. fumadores (der). Bajos TG/Alto HDL (más oscuro), Intermedio (intermedio), Altos TG/Bajo HDL (blanco).

Volvamos al paper de Reaven.

"Perhaps the best way to view the metabolic effect of smoking is as a modulating factor that will adversely affect insulin-mediated glucose disposal, and the more intrinsically insulin resistant an individual is, the greater will be the untoward effect of smoking."

Los efectos del cigarro en la RI no están esclarecidos. Algunos estudios muestran una clara disminución de la SI luego de fumar (efecto agudo) (3), mientras que otros estudios no encuentran diferencias entre fumadores y no fumadores (4). Reaven entonces sugiere que el efecto metabólico del cigarro es uno modulador, que afecta la utilización periférica de la glucosa mediada por la insulina, y mientras más IR sea el individuo, mayor será el efecto negativo de fumar.

El mecanismo agudo podría ser explicado por el aumento de ácidos grasos libres (FFA) en plasma producido por la nicotina (5). Cuando una célula modelo de adipocito es expuesta a concentraciones de nicotina normalmente encontradas en el cigarro, se produce una inhibición de la sintasa de ácidos grasos mediada por aumento del AMPK (6). Parece ser que el aumento de los FFA se da mediante una estimulación simpática (7). La RI aguda observada luego de fumar podría entonces producirse por una competencia directa conceptualizada por el Ciclo de Randle (8), en el cual un aumento de FFA disminuye la utilización y captación de glucosa.

Otra alteración observada en fumadores es la disfunción endotelial. Reaven sugiere:

"The possibility that insulin resistance and/or compensatory hyperinsulinemia mediates the association between smoking and endothelial dysfunction is consistent with several lines of evidence. There are significant relationships between insulin resistance and/or compensatory hyperinsulinemia and markers of endothelial dysfunction, including enhanced binding of mononuclear cells isolated from peripheral blood to cultured endothelium (29), increased plasma concentrations of several cellular adhesion molecules (30), partially oxidized low-density lipoprotein (LDL) particles (31), and decreased plasma concentrations of antioxidant vitamins (32). More recently, we have demonstrated a highly significant relationship between the degree of insulin resistance and plasma concentrations of asymmetric dimethylarginine (ADMA) (33). (...) endothelial dysfunction is associated with reduced arterial compliance, and increased arterial stiffness has been described in smokers, as well as in two clinical conditions characterized by insulin resistance type 2 diabetes and hypertension (37)."

La disfunción endotelial producida por la RI/hiperinsulinemia compensatoria es similar a la observada en fumadores, por lo que su asocación podría mediar los efectos del cigarro sobre el endotelio vascular. De acuerdo con esta hipótesis, muchos de los parámetros utilizados para diagnosticar un daño al endotelio y subsecuente aumento en el riesgo de CVD son similares entre fumadores y enfermedades en donde existe una RIP, como diabetes tipo 2 e hipertensión.

La conculsión a la que se llega es que la mejor manera de prevenir un posible riesgo es dejando de fumar. Sin embargo, muchas personas no pueden dejar de fumar y/o no quieren. La asociación entre RI, cigarro y CVD nos da una idea de cómo poder prevenir el incremento del riesgo en los fumadores. Reaven sugiere incrementar la actividad física para incrementar la sensibilidad a la insulina. En cuanto a dieta, escribe:

"Although macronutrient composition of the diet, by itself, has little or no direct effect on insulin-mediated glucose disposal, it modulates the dyslipidemic changes seen in insulin-resistant smokers. Of greatest importance in this context is the avoidance of low-fat/high carbohydrate diets, unless weight loss is also occurring. The more insulin resistant an individual is, the more insulin he or she must secrete to maintain normal glucose homeostasis. In the absence of weight loss, the untoward manifestations of insulin resistance/hyperinsulinemia will be accentuated when insulin-resistant persons increase the amount of carbohydrate in their diet (43)."

Aunque difiero con el autor en que la composición de macronutrientes tiene poco efecto sobre la utilización de glucosa, me parece interesante que mencione que lo más importante es evitar dietas bajas en grasa y altas en carbohidratos. Él explica que cuanto más IR es un sujeto, más insulina necesita para mantener una glicemia normal (metabolismo 101). En ausencia de pérdida de peso, estas dietas empeoran el cuadro de RI/hiperinsulinemia. Finalmente, también sugiere que en vez de reemplazar las grasas saturadas por carbohidratos, habría que reemplazarlas por grasas insaturadas para bajar el LDL. Bueno, no todo en la vida es perfecto, ¿no? En este caso estaríamos cambiando un problema por otro.

En el 2005, un estudio realizado por algunos investigadores (incluido el mismo Reaven) evaluó la relación entre el grado de RI y dislipidemia en fumadores (9). En este se demostró que los fumadores que no eran resistentes a la insulina, el perfil lipídico era normal; mientras que lo contrario se observó en los sujetos resistentes. La distribución de las partículas de LDL en fumadores RI vs SI se muestra a continuación:

Las barras claras muestran a los sujetos IR y las oscuras a los SI. LDL tipo A, grande y buoyante; LDL tipo B, denso y aterogénico.

La gráfica muestra claramente un predominio de LDL de tipo A en sujetos fumadores pero con sensibilidad a la insulina normal, mientras que lo contrario se observa en fumadores resistentes a la insulina. De nuevo, es importante mencionar que el patrón de LDL no es algo mágico que hace un LDL bueno y el otro malo, simplemente es un reflejo del estado metabólico y alimentación.

El estrés oxidativo causado por el cigarro también ha sido relacionado parcialmente con la disfunción endotelial (10). Sin embargo, algunos estudios no han mostrado beneficio en suplementar con antioxidantes a fumadores. Por ejemplo, la suplementación con vitamina E ha mostrado aumentar la mortalidad en algunos grupos de personas cuyo consumo de vitamina C es alto (11)*. Asimismo, se ha observado también un aumento en la incidencia de tuberculosis en fumadores (12). Por esta razón, se ha cuestionado el efecto de los antioxidantes sobre la prevención de CVD en fumadores (13) (aunque en realidad no han mostrado ningún beneficio a largo plazo en personas no fumadoras). Parece ser que en fumadores "sanos" (es decir, aquellos que no tienen ninguna patología definida pero fuman) el cigarro produce un incremento en la respuesta antioxidante, previniendo el daño oxidativo (14), aunque se han encontrado resultados mixtos (15). Estas diferencias parecen ser mediadas por Nrf2, cuya vía media una adaptación fisiológica al estrés oxidativo (16). Esta misma vía de señalización celular es activada por el café, brócoli y algunas especias (17), té verde (18) y polifenoles encontrados en los vegetales (19, 20). Por más increíble que pueda sonarle a muchos, el cigarro y las verduras actúan sobre la defensa antioxidante de la misma manera: aumentan el estrés oxidativo, lo que produce un aumento compensatorio y adaptativo de la defensa antioxidante endógena, mediada por Nrf2**. En ambos casos, se observa un mecanismo de hormesis. Comer verduras puede ser favorable a bajas dosis, pero perjudicial a dosis altas. Igual podría ser con el cigarro.

El estrés oxidativo puede ocasionar aumento en la peroxidación lipídica observada en fumadores (21, 22). Como la succeptibilidad a la peroxidación lipídica de la membrana celular está determinada por su grado de insaturación, y esta depende de la composición de la dieta, especialmente de la cantidad de ácido linoleico (23), la cantidad de PUFAs en la dieta de un fumador contribuiría al riesgo de CVD y otras patologías mediadas por una alteración del balance antioxidante. Es así que, por ejemplo, se ha mostrado que los lácteos disminuyen el riesgo y el omega 6 aumenta el riesgo de cáncer de próstata en fumadores (24). Esto explicaría también el aumento en la mortalidad mostrada por la suplementación con vitamina E.

La evidencia muestra que solo aquellas personas que tienen un nivel de triglicéridos alto y HDL bajo son los que tienen un incremento en el riesgo de CVD por el cigarro. Este patrón lipídico se observa en los sujetos que son RI, más no en los que son SI. Un nivel de HDL alto y TG bajo es un hallmark de una alimentación que sigue los principios de la nutrición evolutiva. Parece ser entonces que no es lo mismo fumar llevando una alimentación estándar (entendiéndose por comer cualquier cosa), una alimentación "saludable" (entendiéndose por dieta AHA y similares) o una alimentación "evolutiva" (entendiéndose por lo que propongo). En las primeras dos, donde el nivel de triglicéridos suele ser de la media para arriba y se caracterizan por una disminución drástica del HDL, así como peor control glicémico, el cigarro puede exacerbar sus efectos negativos, mientras que en la última, se podría paliar o dejar sin efectos directos cardiovasculares al cigarro (al minimizar/controlar la ingesta de glucosa y evitar los PUFAs). ¿Será por esto que los Masai, a pesar de fumar como chimeneas, tienen una muy baja incidencia de CVD?

* En efecto, la suplementación con vitamina E por encima de 400UI/día ha mostrado aumentar la mortalidad por cualquier causa (*).
** Ojo que no estoy diciendo que el cigarro y las verduras son iguales.

Papas con papas y manzanas con manzanas

2011-03-08T09:15:00.000-05:00

Yo no sé mucho de economía. Por eso no discuto del tema con entendidos y trato de mantenerme al margen, leyendo para aprender sobre el tema. No estoy en la capacidad académica de discutir con un economista sobre economía, es su especialidad, no la mía.

Esta situación se aplica a cualquier rama o especialidad, y la nutrición es una de las más manoseadas, especialmente por pseudo gurús que abundan en redes sociales, foros y demás mundos cibernéticos.

Por la naturaleza de mis recomendaciones, es normal que muchos sean escépticos. Pero hay que estar seguro de lo que se dice y de que los argumentos que se utilizan son válidos. Gracias al fácil acceso a estudios científicos vía PubMed, ahora cualquiera puede sacar referencias para justificar su postura, muchas veces sin tener la capacidad de análisis, acceso a los full texts (sacando conclusiones en base al abstract) o base suficiente para poder entenderlos. Por eso, es importante comparar papas con papas y manzanas con manzanas, es decir, estudios de la misma naturaleza*. Por motivos de simplicidad, vamos a dividir a los estudios de investigación científica en estudios observacionales y estudios experimentales. Los primeros se caracterizan, como su nombre lo indica, porque los investigadores se limitan a observar lo que ocurre, y analizan estadísticamente las variables estudiadas. No se controlan las variables. Los estudios experimentales son lo contrario, se produce una intervención y en el mejor de los casos, es aleatorio y a doble ciego. En general, se puede decir que los estudios epidemiológicos observacionales pueden establecer asociaciones que deben ser comprobadas en estudios experimentales y controlados. Veamos un ejemplo para poder entenderlo mejor.

Teniendo los siguientes enunciados:

A: En un barrio hay muchos asesinatos.
B: La policía visita regularmente ese barrio.

Utilizando una metodología epidemiológica observacional, encontraremos una fuerte asociación entre los asesinatos y la visita de la policía. ¿Eso quiere decir los asesinatos son causados por la policía (A es causado por B)? ¿O que la visita de la policía es causada por los asesinatos (A causa B)? No lo podemos saber ya que es una simple asociación estadística. Asociación no prueba causalidad. Simplemente sabemos que existe una asociación entre ambas variables, la cual puede ser causada por miles de factores cuyo efecto no se puede aislar así se utilizen factores de corrección. ¿Qué hacer entonces? Formular hipótesis para poder comprobarlas en estudios controlados.

Lo mismo se puede aplicar al colesterol y enfermedad coronaria. No existe mecanismo fisiológico por el cual un alto nivel de LDL puede causar enfermedad coronaria. Solo existen asociaciones epidemiológicas. En el ejemplo anteriormente mencionado, cambiemos los asesinatos por infartos y la policía por el LDL para tener una mejor idea.

La nutrición y salud pública utilizan mucho estudios epidemiológicos para formular sus recomendaciones. Así nació la pirámide alimenticia, el miedo a las grasas y otras estupideces. Teniendo el conocimiento actual de tantos procesos bioquímicos que ocurren en el cuerpo humano, y de su regulación, resulta increíble que las recomendaciones para todos se basen en asociaciones (que, repito, no prueban causalidad).

Veamos por ejemplo, un comentario dejado en mi último post, de donde extraigo:

"Por el estudio bibliográfico que estoy llevando a cabo para mi trabajo, son infinidad los trabajos que concluyen que sustituir las grasas saturadas por monoinsaturadas y/o poliinsaturadas producen una disminución en los niveles de LDL colesterol. El último que he leído es de Egert y cols. de 2011, en la European Journal of Nutrition."

Básicamente estamos discutiendo acerca de la hipótesis de los lípidos. El primer enunciado es correcto, las grasas polinsaturadas disminuyen el LDL (las monoinsaturadas tienen efecto neutro). Nadie ha discutido eso. Lo que se discute es la relevancia de la disminución del LDL. Ya se ha demostrado que solo un pequeño aumento en el porcentaje de grasas polinsaturadas en la dieta disminuye el LDL pero aumenta drásticamente los niveles del LDL oxidado (1). Si crees en la hipótesis de los lípidos, eso no es bueno. Veamos la referencia utilizada para "probar" que las grasas saturadas aumentan el LDL y por lo tanto el riesgo de enfermedad coronaria. Se refiere a este estudio (2). No tengo acceso al full text por lo que no puedo opinar más allá de lo que se ve en el abstract. Se observa que con una dieta alta en MUFAs, ya sea con bajo o alto porcentaje de grasas, disminuye el LDL (se supone que bueno) pero también el HDL (se supone que malo). ¿Qué tiene que ver con el tema? No sé. Muchos estudios epidemiológicos concluyen que las grasas polinsaturadas disminuyen el riesgo de enfermedad cardiovascular y coronaria utilizando como evidencia la disminución del LDL. Pero si es que la hipótesis inicial está mal, lo que se deriva de esta no puede arreglarse. Como se menciona en este meta análisis (3), la mayoría de estudios prospectivos no utilizaron un principio básico para el diseño de estudios: aislar las variables. Probablemente todo el efecto "beneficioso" observado en estos estudios se deba a la simple disminución en el consumo de grasas trans industriales.

Se pueden encontrar asociaciones virtualmente para todo, y utilizando ecuaciones estadísticas, inventar conclusiones y riesgos que no se aplican en la vida real. Es importante tener en cuenta también de que por más que existan fórmulas para "corregir" la influencia de factores externos, es imposible excluir su influencia metabólica. Por eso, la ingesta de grasa saturada va a verse asociada a diferentes enfermedades porque se está consumiendo junto a un exceso de carbohidratos y grasas trans.

Yo estoy encantado de discutir y sustentar mis teorías, pero por favor, si quieren utilizar estudios científicos como evidencia, no lo hagan con estudios epidemiológicos. Menos con alguno que concluya que las grasas polinsaturadas disminuyen el riesgo de CVD y CHD utilizando los niveles en sangre de LDL como prueba. El clinical-end point para estudios de esta naturaleza debe ser la mortalidad por CVD y total, no marcadores indirectos que ya han sido demostrados inútiles (4).

Citando una vez más a Peter Dobromylskyj, el mejor nivel de colesterol es aquel que nunca ha sido medido.

* Las explicaciones de metodología estadística son bastante simplificados para poder graficar el problema. No soy un experto en estadística y no creo conveniente expandir más el tema.

¿Qué como en un día normal?

2011-02-10T23:44:00.000-05:00

Por simple curiosidad (y de paso para ver por cuántas calorías diarias andaba) registré todo lo que comí en Fit Day. También quería saber cuál era la relación grasas:proteínas que estoy consumiendo, ya que mi dieta se encuentra en plena transición hacia una variación de la Optimal Diet.

* Las medidas son aproximadas ya que no mido ni peso nada

Ayuno: Aprox. 1L de café cargado, 1L de agua aprox. (durante toda la mañana).

Entrenamiento: 1:00pm-1:45pm

Comida 1 (2-2:30pm):

1/2kg de Corazón de res frito en 2 cdas de aceite de coco
1 aguacate chico c/limón y sal
4 huevos + 2 yemas fritos con ghee, 4 tajadas de tocino
2 scoops de proteína de suero de leche + 120mL de crema de leche entera (nata)
Unas rebanadas de queso edam

Comida 2 (9:30-10:00pm):

5 yemas de huevo fritas con 2 cdas de aceite de coco
4 tajadas de bacon
Unas rebanadas de queso edam con salame

Pasando los valores a Fitday, hoy consumí:

Calorías: 3455 kcal
Grasa: 264.3g
de las cuales
Saturadas: 132.6g
Polinsaturadas: 21.3g
Monoinsaturadas: 89.2g
Proteína: 236.6g
Carbohidratos: 35.8g
de los cuales
Fibra: 13.5g

Graficado:

Nada mal, casi 70% a partir de grasa y casi 30% a partir de proteínas. Observando la tabla de alimentos, creo que el aguacate me subió bastante el porcentaje de grasa monoinsaturada. No es común, suelo agregarlo algunos días a la semana para dar sabor y no en esa cantidad. Volveré a hacer la prueba en los días subsiguientes tratando de emular un poco más la OD, lo cual básicamente significa bajar proteínas y subir grasas. Mi prognosis según algunos expertos sería la muerte en 3 meses si sigo así*. Trataré de aprovechar ese tiempo para postear más seguido.

* Pero antes de eso postearé resultados de laboratorio. Voy a comenzar un n=1 interesante dentro de poco.

Resistencia a la insulina 2

2011-02-08T13:32:00.000-05:00

La gestación es un periodo fisiológico programado a la perfección, en donde las diferentes vías metabólicas se orquestran para poder suplir la demanda energética del feto y de la madre. Y el eje central es la insulina, específicamente, la RI.

La gestación se puede dividir en dos periodos metabólicamente diferenciados. Los dos primeros tercios corresponden a una etapa caracterizada por síntesis y almacén de energía (Fase I). Esta se caracteriza por hiperfagia y acumulación acelerada de grasa corporal. En el segundo periodo, que corresponde al último tercio, se observa lo contrario. Esta etapa es sumamente catabólica ya que las demandas energéticas del feto y la placenta aumentan por la aceleración en la tasa de crecimiento del primero (1) (Fase II). Entonces, básicamente, la Fase I sirve de fase anabólica para suplir las demandas de la Fase II, catabólica.

Para poder almacenar la energía, se incrementa la respuesta de la insulina hacia una carga de glucosa sin alterar la SI. Se produce un aumento de casi el 120% en la primera fase de la respuesta insulínica, sin cambio en la segunda (2). Este escenario metabólico, mediado por la influencia hormonal del cortisol, estrógenos y progestinas, favorecen la lipogénesis y acumulación de grasa corporal. Por el contrario, durante el periodo final de la gestación, la acción de la insulina es 50-70% menor que en mujeres normales, no embarazadas; por lo que la primera y segunda fase de la liberación de insulina aumenta de 3 a 3.5 veces (2). Es decir, la SI disminuye y se produce una hiperinsulinemia compensatoria (RI)*. La RI en la madre tiene como fin redistribuir la glucosa hacia el feto que está en crecimiento acelerado. Además, la producción hepática de glucosa se incrementa en 16-30% para cumplir con las demandas del feto y la placenta (2). A diferencia de condiciones normales, ni el piruvato ni la alanina son los principales sustratos de la gluconeogénesis, sino el glicerol (3).

Otra característica de la gestación es la famosa "inanición acelerada", la cual hace referencia a que en condiciones de ayuno en gestanes, el nivel de glucosa sanguínea disminuye rápidamente en paralelo con un incremento de bOHB en plasma. Lejos de ser patológico, esto tiene una razón fisiológica importante, y es el de suplir al feto con cuerpos cetónicos (CC). Los CC cumplen un papel importantísimo dentro del desarrollo intrauterino: sirven como fuente de energía para redistribuir la glucosa hacia vías metabólicas biosintéticas (4,5), siendo el principal combustible del cerebro fetal (6). La importancia de los CC es tal que existe evidencia de que el feto produce CC (7) y que su ausencia es teratogénica (8).

En ratas, el requerimiento de glucosa para un desarrollo fetal normal parece ser de 18-20% (9), mientras que el feto consume 20-25g de glucosa por día durante el periodo final de la gestación (2). Se tiene la percepción errónea de que cuando una mujer está embarazada, debe comer "por dos" y mientras más peso gane, mejor. Esto es completamente falso, ya que no existe una relación directa entre el peso ganado y mejor embarazo/salud neonatal (10,11). Además, se cree también que se debe consumir más calorías a partir de glucosa porque es el principal combustible fetal y así se contribuirá a su desarrollo. Esto aumenta la glicemia y puede desencadenar la aparición de diabetes gestacional, macrosomia neonatal (12), desórdenes metabólicos (13,14) y síndrome metabólico (15).

Gracias a la RIF es que se produce una adecuada redistribución de nutrientes entre la madre y el feto, proporcionando tanto cetonas y glucosa para el desarrollo fetal y ácidos grasos para la madre en el último trimestre. Durante los inicios de la gestación, la secreción de insulina aumenta sin comprometer la SI periférica con el fin de acumular la mayor cantidad de energía posible en forma de grasa, para suplir las demandas energéticas en el último trimestre, en donde el crecimiento fetal es acelerado. El efecto va disminuyendo conforme avanza la gestación, en donde la SI periférica se reduce. Este mecanismo es una clara adaptación evolutiva, ya que el consumo de carbohidratos era altamente variable, dependiendo del nicho ecológico y temporada. También existían periodos largos de ayuno en donde había que suministrar la energía necesaria para el desarrollo fetal. El aumento en la producción de glucosa a partir del glicerol nos indica una alta flexibilidad metabólica para sobrevivir y tener un embarazo exitoso en situaciones en donde los carbohidratos son escasos. El cuerpo está perfectamente equipado para llevar un embarazo en ausencia de glucosa exógena, aunque no es lo óptimo (y casi imposible). Como siempre, sobrevivimos y vivimos gracias a nuestra grasa. Grasa saturada animal, por cierto, la misma que te mata.
* Claro mecanismo de RIF, en donde la sensibilidad hepática se mantiene intacta y solo hay insensibilidad periférica.

Sobre la dirección del blog

2011-02-06T16:06:00.000-05:00

Como podrán haber observado, casi ya no escribo sobre temas relacionados el fitness/fisicoculturismo en general (al menos no directamente). Es más, muchos conceptos de los cuales he escrito antes han evolucionado y ya no los comparto, a pesar de que teóricamente también podrían funcionar (ej. nutrición intra-entrenamiento). Finalmente, debido a esta transición y evolución natural, he cambiado la dirección y descripción del blog por algo más acorde con el contenido (ahora se puede acceder al blog a través de www.nutricion-evolutiva.org).

¿Por qué de este cambio? Sinceramente porque el tema estético llega a cansar. Especialmente en los círculos culturistas y/o fitness en donde las discusiones siempre giran en torno a lo mismo: ¿Cuántas proteínas necesito? ¿La fruta en la noche engorda? ¿Debo comer carbohidratos después de las 6pm para definir? Y un largo etc.
La dirección del blog va entorno hacia la armonización de nuestro metabolismo con nuestra alimentación, utilizando bases de biología y medicina evolutiva para entender los procesos biológicos. Este concepto, denominado nutrición evolutiva, toma en cuenta al hombre como animal con características adquiridas a lo largo de su historia, y trata de entender los procesos fisiológicos no con un "cómo" si no con un "por qué". De esta manera se puede prevenir y tratar muchas de las enfermedades crónicas que van en aumento, y que son mediadas principalmente por la Triada Metabólica.

Dicho esto, espero que los interesados en saber si el plátano engorda sepan que acá no van a encontrar la respuesta a sus dudas existenciales.

Nota: Los temas relacionados anteriores se mantendrán iguales, sin editar. Los interesados en discusiones relacionadas pueden hacer comentarios y discutir ahí.

Resistencia a la insulina 1

2011-01-20T10:59:00.003-05:00

La resistencia a la insulina (RI) se define clínicamente como "la incapacidad de una cantidad conocida de insulina endógena o exógena para aumentar la captación de glucosa y su utilización en un individuo tanto como lo hace en una población normal" (1), mientras que la sensibilidad a la insulina (SI) se define en términos de "la concentración de insulina necesaria para producir el 50% de su efecto máximo sobre el transporte de glucosa" (2). Es decir, un sujeto insulino-resistente necesita más cantidad de insulina para producir el mismo efecto metabólico que un sujeto insulino-sensible. Por esta razón, y como a la gente le encanta ponerle moralidad a los procesos fisiológicos, la visión clásica es que la RI es "mala" y la SI es "buena". Pero existen dos tipos de RI claramente definidos: la RI fisiológica (RIF) y la RI patológica (RIP)*.

Orígenes de la RI

Como todo proceso fisiológico, la RI es un mecanismo evolutivamente adquirido, manifestado patológico cuando existe una discordancia entre el medio ambiente y el genoma. La hipótesis de la RI como un mecanismo fisiológico normal ha sido propuesto por varios autores recientemente (3, 4). Básicamente, la integración de diferentes hipótesis (entre ellas, el ciclo de Randle, el cerebro egoísta, etc.) permite entender este mecanismo y sus repercusiones, así como diferenciar entre la RIF y RIP. En efecto, el Ciclo de Randle ha sido recientemente revisado (5).

El Ciclo de Randle hace referencia a una relación dinámica entre los ácidos grasos (FFA) y la glucosa, compitiendo entre ellos por su oxidación en el tejido adiposo y músculo esquelético. Randle y colaboradores, en 1963, observaron que en el corazón y músculo, la utilización de un sustrato inhibía la utilización del otro, sin estimulación hormonal de por medio (6).

El Ciclo de Randle (5)

Según este mecanismo, la disponibilidad y utilización de FFA inhibe la utilización de glucosa, efecto observado también a la inversa. No creo conveniente revisar exactamente cómo es que se produce esta regulación metabólica, sino explicar el por qué de la importancia de este ciclo para entender la utilidad de la RI. Lo que el Ciclo de Randle explica es que el cuerpo humano es capaz de utilizar dos tipos de sustratos diferentes, los cuales compiten entre si. Si se consume más carbohidrato, más glucosa se va a oxidar; caso contrario, si se consume más grasa, más grasa se oxidará. Un exceso de glucosa (sin presencia de exceso de FFA), en un metabolismo sano, va a ocasionar un aumento de la SI, ya que el cuerpo se vuelve más eficiente procesando la cantidad de glucosa en sangre. Este aumento se da tanto por la estimulación en la captación celular (aumento de GLUT4) y su oxidación (estimulación de enzimas glucolíticas). Por el contrario, cuando la alimentación está basada en grasas y baja en carbohidratos, se producirán cambios metabólicos que ocasionan una reducción en la captación de glucosa por el músculo esquelético** y aumento de transportadores de FFA y enzimas lipolíticas. Esto es importantísimo para entender la diferencia entre la RIF y la RIP.

La importancia del palmitato

El palmitato es el principal ácido graso saturado en el tejido adiposo y en la dieta. Es bien conocida su acción sobre el músculo esquelético: inhibe la utilización y oxidación de glucosa (RI) (7). Por esta razón, el palmitato se considera "malo" o dañino. Pero, ¿por qué entonces el cuerpo va a almacenar la grasa principalmente como palmitato, si es que esta molécula es dañina? Evolutivamente no tiene sentido. Y fisiológicamente tampoco.

En un estado fisiológico normal y óptimo, los FFA son la principal fuente de energía. Los bajos niveles de insulina causados por la restricción de glucosa producen un aumento en la actividad de la HSL, lo cual incrementa la lipólisis y disponibilidad de los FFA para los diferentes tejidos. Se sintetizan cetonas en el hígado que suplen una gran parte de la demanda de glucosa por algunos tejidos y otros utilizan FFA como fuente de energía directa (el músculo esquelético es uno de estos). Se activa la gluconeogénesis a partir del glicerol, alanina y lactato, mecanismo perfectamente regulado para suplir las demandas exactas de glucosa del cuerpo. En este escenario, el músculo utiliza preferentemente FFA y cuerpos cetónicos, y la glucosa producida se redistribuye para aquellos tejidos que son obligatoriamente glucolíticos. Este aumento de la lipólisis está regulado por un aumento en la beta-oxidación, por lo que los niveles plasmáticos de FFA están controlados y se alcanza la homeostasis metabólica. El palmitato sirve de principal regulador metabólico que permite hacer el "switch" en el músculo esquelético.

La redistribución de la glucosa del músculo esquelético hacia otros tejidos se da disminuyendo su captación y utilización. En un ambiente en donde los niveles de glucosa son bajos y los niveles de FFA altos, no tiene sentido que los tejidos que están adaptados para usar FFA usen glucosa. Esto generaría hipoglicemia y muerte. El entorno hormonal, con aumento del glucagon y disminución de la insulina, junto con el propio mecanismo de feeback negativo de los FFA y cetonas sobre la lipólisis y cetogénesis, respectivamente, contribuye a que no exista riesgo de lipotoxicidad.

El palmitato actúa al nivel del receptor de insulina, inhibiendo la fosforilación de tirosina y la activación de la cascada de señalización intracelular, las MAPK (8). Existe evidencia también que el palmitato disminuye la traslocación a la membrana de los receptores GLUT4, y disminuye la actividad de la sortilina, una proteína importante en la formación de las vesículas de GLUT 4 (9). Parece ser que la acción del palmitato es la principal mediadora de la RI en el músculo esquelético (10). Se ha involucrado también a la formación de ROS y daño mitocondrial en la RI inducida por el palmitato (11,12,13). Sin embargo, hay que tener cautela en interpretar estos estudios. Muchos de estos investigadores solo quieren esclarecer las vías celulares por las cuales se produce la RI mediada por el palmitato, aunque otros, debido a este mismo mecanismo, quieren culparlo de todos los males asociados con la obesidad. La lógica es la siguiente: como las personas obesas y RI tienen una tasa de lipólisis mayor y descontrolada, el nivel de ácidos grasos no esterificados (AGNE) es alto. Los AGNE saturados producen RI en el músculo. Entonces, para observar los efectos, en una cultura de células se hace un overload de, en este caso, palmitato. Es decir, se expone a la célula o modelo de célula muscular a una cantidad altísima de palmitato. Se producen todos los efectos "adversos" como generación de ROS, disfunción mitocondrial, activación de NFkB, etc. Entonces, el palmitato es el principal responsable de la RI en la obesidad. Es acá donde es importante diferenciar la RIF y la RIP. En la primera, como hemos visto, existe una coordinación entre la oxidación muscular y la disponibilidad del palmitato, controlando así los niveles de AGNE y previniendo la lipotoxicidad. En cambio, en la segunda, el palmitato alcanza niveles altísimos, no observados fisiológicamente en un metabolismo sano. Además, la mayoría no toma en cuenta que el principal productor de palmitato es la glucosa, mediante la DNL (14) y su producción es proporcional al ratio carbohidratos/grasa en la dieta (15). Esto generaría una cantidad anormal de palmitato, y mediaría los efectos negativos de una dieta alta en carbohidratos y grasa, especialmente en sujetos diabéticos y con RI. También explicaría la "paradoja" observada con las dietas cetogénicas en diabéticos. La RIP entonces se manifiesta cuando existe un aumento de la concentración de AGNE, hiperglicemia e hiperinsulinemia. Este estado metabólico es muy diferente al observado en la RIF, porque además del efecto del palmitato, la RI muscular es agravada por la hiperglicemia (16), hiperinsulinemia (17) e hiperleptinemia (18) (Triada Metabólica). Este estado pro-inflamatorio es una situación metabólica anormal, manifestada como patológica, a diferencia de la RIF.

Algunas personas de la "blogosfera" que siguen dietas muy bajas en carbohidratos y altas en grasas saturadas (como la que recomiendo) ven que sus niveles de glucosa en ayunas comienzan a subir sin razón aparente. La RIF es la responsable de este efecto, ya que unos días con una ingesta de >100g de carbohidratos hace que los valores vuelvan a lo normal. ¿Es malo tener niveles altos de glucosa aún con una dieta muy baja en carbohidratos? ¿Por qué a algunos si les sucede y a otros no? Esto lo veremos en la segunda parte de la serie.

Resumen

	RIF	RIP
Glicemia	Baja (*)	Alta
Insulina	Baja	Alta
Leptina	Baja	Alta
Inflamación	Baja	Alta
HbA1c	Baja	Alta
Lipotoxicidad	Baja	Alto

(*) Considerando al ayuno como base o lo estándar.

* Abreviación muy acorde con sus efectos metabólicos.
** Lo que no implica automáticamente una RI, ya que esta disminución depende de otros factores.

Nutrición Óptima para Atletas

2011-01-07T17:21:00.000-05:00

Si bien no comparto la idea de ejercicio cardiovascular como sinónimo de salud, muchas personas son apasionadas y practican deportes tales como maratón, triatlón, ciclismo, entre otras. La alimentación común en esta población se caracteriza por ser alta en carbohidratos y baja en grasa, lo contrario a lo que considero una alimentación óptima. Por esta razón he comenzado una nueva aventura como columnista de la sección de nutrición de la nueva página web Running For Free. En esta trataré de exponer cómo llevar una alimentación saludable sin tener que perjudicar su salud ni rendimiento físico. Utilizaré los mismos conceptos que expongo en el blog, simplemente adaptados a otro escenario.

Por eso invito a todos los atletas que quieren mejorar su salud y rendimiento a visitar mi sección. Siéntanse libres de realizar los comentarios, sugerencias y preguntas que deseen.

Colesterol, colesterol y más colesterol

2011-01-02T23:22:00.002-05:00

No tenía pensado tocar el tema del colesterol/grasa saturada/salud más allá de algún estudio interesante o comentario. Pero la verdad es que me molesta bastante la fe ciega que se le tiene a la hipótesis de los lípidos. Y más aún con los resultados de los últimos estudios usando drogas que producen un perfil lipídico "perfecto" y orgásmico para el cardiólogo común.

Esta vez vamos a ver los resultados de un estudio reciente publicado en el New England Journal of Medicine (1), en donde se evalúa la seguridad del anacetrapib (si, mientras más complicado el nombre más se vende) en pacientes con alto riesgo de sufrir o que ya tienen alguna enfermedad coronaria (CHD). Pero, ¿qué es el anacetrapib? El anacetrapib es un inhibidor de la proteína transportadora de ésteres de colesterol (CETP), grupo dentro del cual también encontramos al torcetrapib. La CETP tiene como función transferir ésteres de colesterol y triglicéridos entre las diferentes lipoproteínas. Como se encarga de transferir ésteres de colesterol desde las HDL hacia las LDL (2), su inhibición produce un aumento de las primeras y disminución de las segundas. Con esto se esperaría un casi nulo riesgo de aterosclerosis y CHD, si se sigue el pensamiento lipofóbico.

El primer inhibidor de CETP estudiado fue el torcetrapib. Como se esperaba, los estudios mostraron un aumento de hasta 91% en los niveles de HDL y disminuyendo hasta en 42% los niveles de LDL en sujetos sanos (3), con efecto dosis-dependiente. Pero como sabemos (o deberíamos saber), si la hipótesis inicial es errónea, y el planteamiento farmacológico se basa en esta, los resultados no pueden ser buenos. Estudios controlados mostraron nulo efecto sobre la progresión del grosor íntima-medio carotídeo (4) y un aumento de este parámetro en pacientes con hipercolesterolemia familiar (5). Además, el torcetrapib mostró aumentar la presión arterial junto a un aumento en la secreción de hormonas adrenales (6). Pero el ocaso del torcetrapib se dio en el estudio ILLUSTRATE (7). Dicho estudio fue terminado antes de tiempo debido a la cantidad de muertes en el grupo experimental (los que tomaban el fármaco). Es decir, los perfiles lipídicos eran "excelentes" pero a pesar de eso, hubo mayor mortalidad total y cardiovascular, incidencia de falla cardiaca, angina y procedimientos de revascularización.

Pero como el torcetrapib también aumentaba la presión arterial, sodio y bicarbonato, entonces los autores culparon a este efecto como el responsable del fracaso farmacológico (8). Es así que se comenzaron los estudios con el anacetrapib.

El siguiente cuadro muestra los resultados del tratamiento con anacetrapib en pacientes con alto riesgo o que ya sufren CHD:

La conclusión de los autores del estudio fue:

"Treatment with anacetrapib had robust effects on LDL and HDL cholesterol, had an acceptable side-effect profile, and, within the limits of the power of this study, did not result in the adverse cardiovascular effects observed with torcetrapib."

Lo que traducido quiere decir:

"[El] tratamiento con anacetrapib tuvo grandes efectos sobre el colesterol LDL y HDL, con un perfil de efectos secundarios aceptable, y, dentro de los límites del poder del estudio, no resultó en los efectos cardiovasculares adversos observados con torcetrapib."

Si vemos el cuadro anterior, podremos ver que en el grupo que tomó anacetrapib hubo 4 muertes por causas cardiovasculares versus 1 en el grupo placebo. Esto quiere decir que, poniéndolo en porcentajes como les gusta a muchos, hubo un aumento del 300% en el grupo que tomó el anacetrapib. Igualmente, si comparamos la mortalidad por cualquier causa, hubo 11 en el grupo de anacetrapib y 8 en el grupo placebo. Es decir, en el grupo que tomó anacetrapib hubo más muertes cardiovasculares y por cualquier causa. Interesante, si tomamos en cuenta que este mismo grupo tuvo, en promedio, un aumento de sus niveles de HDL de 138.1% y una reducción de los niveles de LDL de 39.8%. Nada de esto fue discutido o mencionado por los autores, al no llegar a ser estadísticamente significativo (es decir, no se puede saber si los resultados son por el efecto de la droga o por la casualidad, estadísticamente hablando). Considerando los precedentes del torcetrapib lo más probable es que tenga relación. Estos son los resultados preliminares publicados este año, por lo que no me sorprendería ver un nuevo "torcetrapib" en el futuro*.

* Actualmente otro inhibidor de CETP se encuentra siendo estudiado, el dalcetrapib (9).

EDIT: Peter de Hyperlipid acaba de publicar un artículo interesante sobre las antocianinas y CETP.

Hormesis III

2010-12-27T10:54:00.003-05:00

Las frutas y verduras (FV) tienen la reputación de ser saludables y necesarias para una óptima salud. 5 porciones al día ayudan a reducir el riesgo de cáncer y enfermedades crónicas (EC), se dice. Mientras más colores, mejor; más variedad de fitonutrientes y compuestos mágicos.

Lamentablemente, consumir 5 porciones al día ó 500g/día no ofrece ningún beneficio. Un estudio prospectivo publicado este año encontró que las FV casi no ofrecen ningún beneficio sobre el riesgo de cáncer (1). Esto ha sido corroborado por otros autores, en donde se ve un casi nulo efecto sobre el riesgo de cáncer renal (2), cáncer de próstata (3), cáncer de páncreas (4), cáncer de vejiga (5), cáncer de colon (6), cáncer de ovario (7), cáncer de mama (8), cáncer gástrico y de esófago (9), cáncer de endometrio (10), entre otros. Asimismo, no se ha visto ningún beneficio en la prevención de EC (11).

Pero los estudios observacionales no muestran causalidad, solo correlación. Para eso sirven los estudios controlados e intervenciones dietéticas. Y mejor si son a largo plazo. El Women's Health Initiative (WHI), es una de las intervenciones nutricionales más grandes jamás realizadas. Luego de 8.1 años de seguir una dieta saludable baja en grasas y alta en FV, no se observó ningún beneficio sobre el cáncer de mama (12), cáncer de colon (13) u otro tipo (14), así como en la reducción de enfermedades cardiovasculares (15). Lo mismo se observó más recientemente en el Women's Healthy Eating and Living (WHEL) (16).

Ya se ha mostrado que una dieta alta en FV incrementa el riesgo cardiovascular y oxidación de lípidos, a pesar de incrementar los niveles de antioxidantes en plasma (17). Entonces, ¿qué pasa cuando se suprimen las FV? Disminuye el daño oxidativo a proteínas, DNA y lípidos (18). Y esto probablemente es debido a un mecanismo de hormesis (19). Nuestro cuerpo cuenta con un sistema antioxidante perfectamente regulado en condiciones ideales*. Con una alimentación adecuada y natural para el cuerpo, no se necesitan antioxidantes extra. Y el consumo de muchas sustancias presentes en las FV que son pro-oxidantes, junto con un alto consumo de sustratos energéticos oxidantes (glucosa) generan un ambiente en donde se produce una alteración en el sistema endógeno. Pero no hay que ser mezquinos. Si bien es casi inexistente, si existe un muy pequeño beneficio en algunos casos. ¿A qué se debe entonces? Una de las razones más fuertes para atribuirle algún beneficio al consumo de FV es que remplazan a otros alimentos potencialmente peores. Pero una hipótesis muy interesante y poco conocida es la elevación del ácido úrico (AU).

Contrariamente a la idea popular, el AU no es simplemente una sustancia producida por la metabolización de las purinas. Es un antioxidante endógeno (20) aún más potente que la vitamina C (21), y sirve como regulador fisiológico de la respuesta inflamatoria aguda hacia la injuria tisular (22, 23). Cuando existe un daño a los tejidos y destrucción celular, se produce una degradación del ADN y purinas, aumentando los niveles plasmáticos de AU. El AU liberado sirve de señal intercelular para estimular la producción de sustancias inflamatorias y migración de eosinófilos (24). Este proceso es muy importante ya que permite que la comunicación entre células cuando existe un daño tisular. Por ejemplo, se ha observado que durante la isquemia, existe una sobreproducción de AU, y este sirve de señal para la movilización de células progenitoras endoteliales (25), lo que permite la regeneración del órgano o tejido dañado (26). El mismo mecanismo se observa luego de consumir una manzana (27), fresas** (28) y otras frutas (29), vino** (30) y espinaca** (28). También se ve un aumento del AU proporcional al contenido de fructosa al ingerir jugo de manzana, sin efecto de los polifenoles sobre la capacidad antioxidante (31) y un efecto pro-oxidante sobre las proteínas plasmáticas al tomar un jugo de manzana y grosella negra (32). Las verduras en general parecen tener un efecto más "neutro".

Todos los estudios nos muestran el mismo panorama: existe una elevación posprandial aguda de los niveles de AU en plasma, semejante a la observada luego del daño a un tejido. Parece ser que la respuesta hacia el consumo de frutas (glucosa + fructosa + antioxidantes) es el mismo que hacia la isquemia y necrosis. En ambos, el cuerpo ha sido dañado. La fructosa es veneno metabólico y la mayoría de sustancias antioxidantes en las FV son pro-oxidantes en el humano. Pero esta elevación aguda y rápida del AU podría ser beneficiosa, mientras que la elevación crónica puede desencadenar gota e inflamación. Si se quiere sintetizar, el mecanismo hormético observado en este caso sería:

Glucosa/Fructosa + Pro-oxidantes (coloquialmente conocido como "Frutas") --> Daño celular y aumento del AU/defensa antioxidante --> Fortalecimiento inmune y regeneración tisular

El principal problema en el tema de las FV es que sus beneficios se han extrapolado de estudios epidemiológicos (que no prueban causa) y de estudios in vitro. Entonces, la lógica dice que si un alto consumo de FV reduce mínimamente (pero reduce al fin y al cabo) el riesgo de EC, y culturas de células en laboratorios muestran resultados alentadores de los compuestos presentes en las FV, entonces la mínima reducción se da por estos compuestos. Esto ha sido duramente críticado por algunos autores (33, 29, 34, 35). Es quizás por esto entonces que se observa mayor daño oxidativo al ADN con niveles altos de antioxidantes en plasma (36), comparado con niveles bajos. Si al alto consumo de FV le sumamos un alto consumo de glucosa, tenemos un alto riesgo de estrés oxidativo y degeneración celular. Si por el contrario, suprimimos la glucosa y FV, aumenta el sistema antioxidante endógeno, se reduce el estrés oxidativo y aumenta la protección al daño oxidativo mitocondrial (37, 38).

En síntesis, el consumo de FV solo parece actuar bajo dos mecanismos principales: como reemplazo de otros alimentos potencialmente dañinos y como hormetina. Evolutivamente, tiene mucho sentido. Las frutas crecen en diferentes estaciones, en diferentes regiones, por lo que su consumo era esporádico y dependía del clima y región. No era un alimento imprescindible: son calóricamente pobres en general y no contienen nutrientes esenciales que no puedan ser conseguidos a través de productos animales. Para el ser humano, consumir muchas frutas y verduras era evolutivamente desfavorable, ya que se necesitan grandes volúmenes para llegar a una cantidad considerable de calorías, cuando el tracto digestivo humano es relativamente pequeño. No es lógico depender de un alimento estacional. El contenido de fructosa podría haber sido favorable para enfrentar futuros periodos de ayuno y/o sequía, ya que la fructosa causa un rápido incremento de la lipogénesis (39). La metabolización hepática de la fructosa es costosa, depleta los niveles de ATP y aumenta los niveles de AU. Esto podría indicar una falta de familiarización con este sustrato energético: aumentan los niveles de una molécula (AU) que contribuye a la respuesta inflamatoria e inmune hacia la inuria, se metaboliza por el citocromo P450 hepático (40), complejo enzimático encargado de metabolizar fármacos y sustancias tóxicas***, estimula la producción de otro sustrato energético preferido (grasa) y es metabólicamente costoso utilizarlo directamente.

Las FV, en general, no son un grupo de alimentos imprescindibles para el ser humano, más bien, podrían ser beneficiosos en bajas dosis y ocasionalmente; variando la fuente dependiendo de la estación.

* Ver el excelente artículo de Fisio sobre la falacia de los antioxidantes.
**Aunque el efecto antioxidante total no fue atribuible solo a la acción del AU.
*** Como alcohol y drogas (41).

Sobre glucosa y calorías IV

2010-12-20T18:20:00.000-05:00

Peligros de la elevación transitoria de glucosa (posprandial-después de comidas)

Las células mononucleares son un tipo de células sanguíneas entre las cuales se encuentran los monocitos, linfocitos, macrófagos y mastocitos. En estas células, en respuesta hacia un estrés o sustancia tóxica, se activan ciertas vías de señalización celular que van a mediar la respuesta inflamatoria. Una de las más estudiadas y caracterizadas es la activación del factor nuclear kappa-beta (NFkB). La activación de este factor de transcripción está relacionada con el desarrollo y progresión del cáncer (1), aterogénesis (2), infarto al miocardio (3), diabetes tipo I (4), tipo II (5), infecciones (6), entre otras. Casi toda enfermedad produce un aumento en los niveles de NFkB, ya que es un componente imprescindible del sistema inmune, y se activa en respuesta a una agresión metabólica. Tiene que haber una injuria/agresión para que esta vía se active, y una de estas agresiones es la hiperglicemia.

Además de todos los efectos nocivos conocidos, como la formación de productos de glicación avanzados (AGEs), generación de radicales libres, activación de la proteín-quinasa C (PKC), activación de la vía de polioles, entre otros (7); la elevación aguda de la glicemia produce la activación de NFkB, la rápida formación intracelular de un tipo de AGE (Carboximetil-lisina, CML), y la activación de ras y p42/44 MAPK , en sujetos "sanos" (8), promoviendo un ambiente pro-inflamatorio, oxidante y aterogénico. La función cardiovascular también se ve seriamente comprometida mediante un aumento en los niveles de peroxinitrito, en la presión arterial, la vasoconstricción y trombosis, así como una elevación en la cantidad de moléculas de adhesión e interacción de leucocitos con el endotelio (correlación lineal con la activación de NFkB) (9); además de prolongación del intervalo QT (10). Por si fuera poco, la hiperglicemia aumenta la concentración de IL-6, IL-18 y TNFa también en sujetos sanos, y la oscilación de los niveles de glucosa produce un daño mayor al observado con una hiperglicemia constante (11).

Es decir, los efectos perniciosos de la elevación de la glicemia no se limitan a diabéticos, y elevaciones transitorias (posprandiales) podrían ser peores que la hiperglicemia basal (12).

Al cuerpo no le gusta la glucosa. Por eso la oxida rápidamente y es lo primero en utilizarse (13). Los carbohidratos son glucosa. Así sea en azúcar, papa o trigo (14), cereales enteros o refinados (15). O los saludables cereales con fibra para el desayuno o corn flakes (16). Todos producen una respuesta glicémica igual. Y el cuerpo actúa en respuesta, activando sistemas de emergencia para controlar la agresión. La glucosa no es simplemente energía rápida y barata. Es energía tóxica.

Sobre glucosa y calorías III

2010-12-11T00:28:00.001-05:00

When patients are sick in the ICU setting, we do all sorts of things, but one thing that we do is we affect their nutrition. We reverse the changes that you have shown occurs with starvation. Do you think this is a protective mechanism to raise the beta hydroxybutyrate, and are we actually doing harm by our parental nutrition and so on?

- Thorner, Ketoacids? Good Medicine?

Síndrome de Realimentación (SR)

Para cualquier profesional de la salud que maneje el campo clínico, el SR le debe sonar familiar. Básicamente, el SR se define como un conjunto de alteraciones metabólicas en respuesta hacia una carga fuerte de glucosa, luego de un periodo de malnutrición o ayuno.

Durante el ayuno*, se comienza a utilizar (suponiendo que la persona consume una dieta "normal") ácidos grasos como energía, sustituyendo a la glucosa. Las reservas de glucosa son limitadas, mientras que la principal reserva energética del ser humano es grasa animal saturada. La misma que no deberíamos consumir. De esta manera el cuerpo asegura la supervivencia a largo plazo, disminuyendo el requerimiento de glucosa y aumentando el de ácidos grasos, produciendo cuerpos cetónicos que van a proteger la masa muscular y servir de sustrato para algunos tejidos que no pueden usar ácidos grasos libres. Se entra en un estado de cetosis leve, en donde ocurre una resistencia fisiológica a la insulina, hay menor estrés oxidativo e inflamación. Este es el estado natural del cuerpo y por esta razón se produce este cambio metabólico cuando no hay comida. Obviamente, a falta de energía, llega un punto en el que se produce la malnutrición y la muerte, debido a la pérdida de masa magra y disfunción orgánica.

Pero los seres humanos somos más inteligentes. La cetosis es dañina y letal. Que el cuerpo automáticamente cambie a este estado para sobrevivir no nos dice nada. Por eso tenemos que darle al cuerpo lo que necesita: glucosa. ¿Y qué pasa cuando se administra glucosa? Aparece el famoso SR, caracterizado por hipofosfatemia, hipokalemia, hipomagnesemia e hiponatremia (1). Estos trastornos ocasionan un amplio rango de anomalías fisiológicas y complicaciones clínicas, desde simples malestares gástricos hasta la muerte. Para dar una idea de lo grave que puede ser este síndrome, estas son algunas de las complicaciones:

- Falla cardiaca, arritmias, hipotensión, arresto cardiaco, bradicardia, muerte.
- Necrosis tubular aguda, acidosis/alcalosis metabólica.
- Hipoventilación, falla respiratoria, edema pulmonar.
- Rabdomiolisis, fatiga, mialgias, calambres, edema muscular, retención hídrica.
- Delirio, coma, convulsiones, ataxia, vértigo, parestesia, alucinaciones, depresión.
- Hiperglicemia, resistencia a la insulina, osteomalacia,
- Diarrea, náuseas, vómitos, anorexia, íleo paralítico, constipación.
- Hemólisis, trombocitopenia, disfunción leucocitaria.
- Síndrome de Wernicke-Korsakoff, psicosis de Korsakoff.

Todo producido por nuestra esencial y salvadora glucosa. Simplificando la fisiopatología, se podría decir que el SR es una respuesta hacia la agresión metabólica, ie. carga de glucosa. De tener una perfecta homeostasis glicémica, se pasa a una situación anti natural. La carga de glucosa produce hiperglicemia, lo cual estimula la liberación de insulina y genera hiperinsulinemia. Los altos niveles de glucosa e insulina producen una depleción masiva de micronutrientes y vitaminas (que de por si están depletados por la malnutrición), además de retención hídrica y sobrecarga cardiaca, aumento de la producción de CO2 y demás consecuencias de la hiperglicemia. Pero tenemos que funcionar a base de glucosa a toda costa por que es lo sano. Para esto necesitamos utilizar suplementos que "cubran" los problemas ocasionados por la administración de glucosa. Entonces adicionamos fosfato, potasio, magnesio y otros minerales y elementos traza; y restringimos sodio y líquidos (2). Las vitaminas no se salvan, especialmente la tiamina que es un cofactor imprescindible para la piruvato deshidrogenasa (PDH), enzima reguladora de la glicólisis. La deficiencia de tiamina puede ocasionar graves trastornos neurológicos (3). Otras vitaminas también podrían sufrir, aunque no son reportadas dentro de los cuadros de SR. Por ejemplo, la glucosa compite con la vitamina C por su absorción intestinal (4) y disminuye la concentración de vitamina E en plasma (5).

Si el cuerpo quiere, funciona mejor y prefiere utilizar cuerpos cetónicos y ácidos grasos como energía, y considera tóxica a una carga de glucosa, ¿lo más sensato no es mantener este estado metabólico y no revertirlo? Me gustaría saber qué ocurriría si es que en vez de utilizar una composición al 60% de glucosa, se utiliza una composición alta en grasas con algo de proteínas. A parte de una posible esteatorrea no se produciría otra alteración metabólica de consideración. Ojalá más doctores pensaran como el Dr. Veech y el Dr. Cahill, autores del estudio citado al inicio. O simplemente leyeran sus libros de bioquímica.

*Para simplificar, utilizaré los términos "ayuno prolongado" y "malnutrición" como sinónimos.

Resistencia a la leptina y estancamiento en la pérdida de peso

2010-12-01T07:06:00.000-05:00

Jorge, en Sobre Glucosa y Calorías II hizo el siguiente comentario:

Interesante la opción de la Leptina exógena.

Esta serie de posts coincide con un caso difícil que estoy viendo.

Hombre, 65 años, 1.77m, 90kg y sobrepeso expresado básicamente en forma de grasa intra-abdominal. Él ha estado en una dieta paleo muy baja en carbohidratos y libre de lácteos (~30g-día) por al menos 10 meses. Sus análisis de sangre muestran una gran mejora en trigliceridos, insulina basal, prot. C-reactiva, etc. Ha experimentado una reducción dramática en problemas autoinmunes (respiratorios), presión arterial y gota. Esta persona no realiza mucho ejercicio (en parte por una prótesis de rodilla relativamente reciente).

A pesar de lo estricto de la dieta, no pierde peso desde hace varios meses. Aparenta tener problemas para mantenerse en cetosis.

Ideas:

- Producción de glucosa endógena vía gluconeogénesis lo saca de cetosis y la pérdida de peso se estanca.

- Fuerte resistencia a la leptina.

Lo que no me queda claro es cómo proceder para ayudarlo a romper el plateau. Mi primera reacción es sugerir Intermitent Fasting, pero dada la edad y lo difícil que es cambiar hábitos, una falta de resultados podría indisponer a la persona a intentarlo de nuevo.

Otra podría ser carb-refeeds, aunque no me queda claro hasta que punto podría funcionar en alguien con alto nivel de grasa corporal.

Conoces de algún método práctico, además del IF, que ayude a incrementar la sensibilidad a la leptina en gente altamente resistente? Gracias por adelantado por tus comentarios.

Saludos.

Creo que el tema le interesa a muchos y pocos leen los comentarios. Por eso preferí responderle en un post aparte. Casos como este son muy comunes. Lo importante es diferenciar al individuo. Claramente, en una persona "normal", cuyo metabolismo no ha sido destrozado por la alimentación moderna, el simple hecho de eliminar los carbohidratos de la alimentación y aumentar las grasas y proteínas animales va a producir pérdida de grasa corporal sin esfuerzo, mejora en el estado de ánimo y control del apetito, además de todos los beneficios sobre la salud que este cambio en la alimentación ofrece. Pero en aquellos cuyo metabolismo está completamente deteriorado y presentan la TM, las cosas no suelen ser tan fáciles. Al comienzo, la eliminación de muchos agentes neolíticos (como suele llamarlos el Dr. Kurt Harris) produce grandes cambios a nivel de pérdida de grasa corporal y alivio de síntomas de enfermedades modernas. Sin embargo, conforme la dieta avanza, se produce un clásico estancamiento. Antes de ponerse a pensar si en realidad es un mecanismo fisiológico (disminución del gasto energético) hay que descartar que a. no esté rompiendo la dieta y/o b. no esté sobre-alimentándose. En este caso, la frase "Mi primera reacción es sugerir Intermitent Fasting, pero dada la edad y lo difícil que es cambiar hábitos" me hace sospechar que es la opción a. Pero supongamos que ha seguido la dieta estrictamente, no se ha pasado de 30g/día de carbohidratos al día y no logra seguir bajando de peso. Cuando existe un desequilibrio total, la regulación del set-point mediante la señalización de leptina está alterada, y dependiendo de la magnitud del daño, la simple restricción de los agentes causantes no basta para revertir la situación.

¿Qué hacer entonces? En estos casos, lo ideal es tratar de aumentar el gasto energético y disminuir la ingesta mediante mecanismos no-dependientes de leptina (adiós refeeds). Es acá donde la actividad física, especialmente el entrenamiento de fuerza. Este tipo de entrenamiento es el que logra los efectos metabólicos deseados producidos por la contracción muscular y por un mecanismo de hormesis. El entrenamiento cardiovascular puede ayudar pero es menos eficiente que el de fuerza. Cabe mencionar también que con la edad y el envejecimiento se suele observar la sarcopenia, la cual se ve agravada por los pésimos hábitos alimenticios que han llevado al paciente al estado en el que se encuentra. De esta manera se incrementa el gasto energético. Hacer demasiado ejercicio va a ser contraproducente. Por eso se debe modificar la ingesta.

Según los datos disponibles, la persona consume una dieta paleolítica libre de lácteos y muy baja en carbohidratos. Seguimos con la premisa de que ha cumplido la dieta al pie de la letra. Asimismo, consideraré que la dieta en mención es la típica paleo-dieta ortodoxa (básicamente por la exclusión de lácteos), que sigue las recomendaciones de Cordain (exceptuando lo baja en carbohidratos). Esto quiere decir que se basa en carnes magras, pescados y mariscos y vegetales. Se excluyen potenciales alimentos calóricos y nutricionalmente densos como la mantequilla y la crema de leche (o nata). Sacando macros aproximados, lo más probable es que sea una dieta alta en proteínas y moderada en grasa, o casi igual entre ambos (50/50 ó 60/40). El problema es que, en teoría, a mayor proteína, mayor tasa de gluconeogénesis y gliceroneogénesis; y más difícil establecer la cetosis. Parte de la solución sería incorporar más grasas animales, saturadas y con efectos beneficiosos sobre el metabolismo, como la mantequilla o ghee (ácido butírico), crema de leche y lácteos grasos (ácido linolenico conjugado-CLA, K2, etc), entre otros; así como el aceite de coco (alto en ácido láurico y triglicéridos de cadena media), el cual es muy beneficioso (a pesar de ser de origen vegetal). Asimismo, emular a los Inuit y esquimales (que descartaban las carnes magras y preferían la grasa y vísceras) sería productivo. Entonces el primer paso es aumentar las grasas saturadas y animales y disminuir las proteínas. Así también es más fácil establecer la cetosis, sobre todo si se incluye aceite de coco. Este cambio va a ocasionar una utilización más eficiente de ácidos grasos y cetonas, estableciendo un grado de cetosis más fuerte y por lo tanto mayor supresión del apetito (por una vía independiente de la leptina) y menor ingesta. Cabe mencionar que el establecer la cetosis no es sinónimo de pérdida de grasa corporal, por eso la cetosis, en cuestiones de pérdida de grasa, es un medio, no un fin. Por otro lado, un abuso del consumo de verduras no es beneficioso para la pérdida de grasa corporal, especialmente en estos casos. Los sujetos obesos han mostrado tener una ecología bacteriana intestinal alterada y la flora bacteriana es un importante regulador del almacenamiento de grasa en el ser humano. Las bacterias intestinales son capaces de promover la absorción de monosacáridos y enviar señales que promueven la lipogénesis de novo y suprimen la lipólisis. Nosotros no podemos digerir muchos polisacáridos vegetales. Por alguna razón será. Sin embargo, algo muy probable es que si se suprime toda la fibra en esta persona se produzca un cuadro de estreñimiento, debido a la mala adaptación y dependencia crónica de sustancias externas para una salud intestinal óptima, por lo que la opción más viable sería reducir la cantidad total y no suprimirla por completo. Existe evidencia también de que los alimentos de origen orgánico podrían ser más beneficiosos a largo plazo, ya que algunos pesticidas (por ejemplo las organoclorinas) han mostrado disminuir la tasa metabólica basal y la capacidad oxidativa muscular. Como muchas de estas sustancias son liposolubles, se almacenan en el tejido adiposo. Cuando se produce la pérdida de grasa, estas sustancias se liberan a la circulación sistémica y producen diferentes síntomas y trastornos metabólicos.

Entonces hasta ahora hay un incremento del gasto energético y mejor repartición de nutrientes producidos por el entrenamiento de fuerza sumado a una reducción de la ingesta mediada por el cambio en la distribución de macronutrientes, que a su vez incrementa el gasto energético por vías endógenas y ayuda a reestablecer un adecuado nivel hormonal (en este caso, probablemente los niveles de DHEA y testosterona estén en el piso).

En caso no se vea ningún progreso (o se quiera tener mayores beneficios aún), se puede comenzar a utilizar periodos de ayuno. Es más difícil si se empieza todo junto, pero en alguien adaptado a funcionar con grasas los ayunos pasan inadvertidos y son fáciles de llevar. A parte de promover un entorno antiaging por excelencia, el ayuno promueve tanto el gasto calórico (aumentando los niveles de ciertas catecolaminas), la producción de cuerpos cetónicos, la expresión de enzimas y proteínas relacionadas al metabolismo lipolítico, la expresión de una proteína muy interesante conocida como Fiaf (fasting induced adipose factor-factor adiposo inducido por el ayuno) que promueve la lipólisis y desacoplamiento mitocondrial, así como la expresión de BDNF (brain derived neurotrophic factor) (revisar Gracias, cetosis: parte 3), que ha mostrado tener efectos similares a la leptina, pero que no comparte la misma vía. A pesar de ser una proteína expresada principalmente en el cerebro, se ha visto que la contracción muscular estimula su producción en el músculo esquelético, aumentando la beta-oxidación de los ácidos grasos. Podría también haber un aumento del CNTF (ciliary neurotrophic factor), el cual ha mostrado tener efectos metabólicos similares a la leptina y pertenece a la misma familia de proteínas que el BDNF. Si alguien encuentra una referencia trate de postearla. También se han observado efectos directos del ayuno sobre la resistencia a la leptina, es decir, durante periodos de ayuno, la sensibilidad a la leptina aumenta. Posiblemente relacionado al nivel de bOHB alcanzado.

En conclusión, básicamente la solución sería:

1. Implementar sesiones de ejercicio de fuerza y algunas de ejercicio cardiovascular.
2. Aumentar las grasas (especialmente saturadas) y disminuir la cantidad de proteína. Reducir el consumo de verduras.
3. Ni pensar en carb-refeeds.
4. Implementar periodos de ayuno (de duración variable, según se acomode, mayor a 8 horas).

Si has llegado hasta acá, espero que esta información te haya servido de algo. Conforme vaya escribiendo más posts sobre la TM, voy a ir detallando otros posibles mecanismos para tratar la resistencia a la leptina y prevenir la hiperleptinemia.

La triada metabólica (TM)

2010-11-30T15:07:00.004-05:00

La Triada Metabólica (TM) está conformada por las tres alteraciones metabólicas más frecuentes en personas que sufren de enfermedades crónicas modernas o están en riesgo de padecerlas. Si bien no es excluyente, la presencia de la TM es determinante para definir la gravedad de la enfermedad y el riesgo de sufrir problemas mayores. Los tres componentes de la TM están interrelacionados de manera directa y a su vez constituyen un fuerte círculo vicioso. Sus efectos fisiológicos y patológicos son diversos, y pueden ir desde aumento de grasa corporal hasta la muerte. El control de los tres factores de la TM es indispensable para garantizar una óptima salud.

La manera adecuada de evitar la TM es mediante el cambio de estilo de vida. Utilizar una terapia farmacológica solo es un paliativo y no se estaría tratando el tema de fondo. La característica principal de la TM es que las tres alteraciones deben estar presentes. No se puede considerar como TM a la presencia de solo dos (aunque se puede inferir la tercera).
La TM consiste de:

- Hiperglicemia

- Hiperinsulinemia

- Hiperleptinemia

Todos los demás trastornos se derivan de estos tres componentes, por lo que su tratamiento debe basarse en estos y no en los síntomas.

Síntomas:

- Ganancia inexplicable de peso corporal (predominantemente grasa visceral)
- Hambre y sed crónicos
- Poca energía y fatiga crónica
- Problemas para dormir
- Piel, uñas y cabello deteriorados
- Apatía
- Irritabilidad
- Migrañas
- Dolores articulares/musculares
- Problemas gastrointestinales

Pueden estar presentes más síntomas o no presentarse ninguno (muy raro).

Alteraciones metabólicas secundarias:

- Dislipidemia
- Hipercortisolemia
- Alteraciones en hormonas sexuales

Riesgos:

- Enfermedad cardiovascular y enfermedad coronaria
- Eventos cerebrovasculares
- Hipertensión Arterial
- Diabetes
- Esteatosis hepática
- Cáncer
- Neuropatía
- Demencia
- Alzheimer/Parkinson
- Depresión
- Enfermedades autoinmunes y degenerativas
- Envejecimiento prematuro

Sobre glucosa y calorías II

2010-11-27T15:57:00.020-05:00

La ecuación es perfecta y es algo básico: para perder peso (y con peso me referiré a grasa corporal) tiene que haber un déficit calórico. Esto se puede hacer de diferentes maneras, pero la más común y "saludable" es comer menos y hacer más actividad física. Como la ecuación es lineal, mientras más actividad física hagas y más drástica sea la restricción calórica, más peso vas a perder. Súmale los beneficios de hacer mucho ejercicio y comer menos grasas, especialmente saturadas (porque las grasas son las que tienen más calorías) y tienes una gran receta para el desastre.

¿Por qué somos la única especie que necesita contar calorías para mantener/disminuir su peso? ¿Por qué se ha vuelto casi indispensable y necesario pesar y calcular la cantidad de los alimentos? ¿Acaso vemos al alguna otra especie pesando sus alimentos en balanzas? ¿Por qué hacemos un trabajo que no nos corresponde?

Contar calorías y aumentar la actividad física no es la solución

Seguro, funciona a corto plazo. Pero a costa de "sacrificios" y en ciclos, es decir, la típica dieta para el verano, seguida de una alimentación "normal" en donde se recupera peso. Lo "normal" no es vivir con calorías restringidas, con alimentos especiales y versiones "light". Lo normal es comer hasta la saciedad, sentirse satisfecho y disfrutar de la comida. Pero con el concepto de alimentación "normal" no se puede comer de esta manera, a menos que se haga una buena cantidad de nada saludable ejercicio físico, para "cubrir" el exceso de calorías (aunque muchas veces conlleva a lo opuesto, ya que el ejercicio aumenta el apetito e inconscientemente se termina comiendo más).

¿Pero gastando más de lo que ingiero no pierdo peso? En principio si, pero, a diferencia de lo que se cree, no es una ecuación lineal. Se sabe desde los años 50 que la tasa metabólica basal (BMR) disminuye drásticamente cuando existe una restricción calórica severa, no pudiendo ser explicada por la pérdida de peso*, y se ha postulado que el tejido adiposo es uno de los principales reguladores de esta respuesta (1). Como mecanismo de adaptación, el cuerpo gasta menos calorías para conservar la masa y sobrevivir, similar al mecanismo observado durante el ayuno prolongado. La mayoría de personas alternan periodos de restricción calórica (ej. preparación para el verano) con periodos de "alimentación normal" (ej. invierno), algo conocido como régimen dietético tipo yo-yo: es decir, se alternan periodos de disminución de peso corporal con periodos de ganancia de peso. Es normal, a nadie le gusta vivir contando calorías y restringiendo alimentos grasosos (que el cuerpo necesita) para llegar al peso deseado. El problema es que, además de no ser sostenible a largo plazo, podría alterar el propio set point** (equilibrio energético).

Regulación fisiológica del set point

Ya he escrito antes sobre el problema de asumir que el cuerpo es una máquina perfecta y un sistema en equilibrio (2). Sin embargo, así como se debe tener en cuenta la segunda ley de la termodinámica, no hay que dejar de lado la primera ley (3):

El equilibrio energético se da cuando la ingesta energética y el gasto energético son iguales. La alimentación es la forma de obtener la energía, mientras que el gasto calórico está determinado por la actividad física, el metabolismo basal y la TA. En teoría, este equilibrio está minuciosamente regulado por nuestro cuerpo, por lo que en un organismo sano no se hace necesario contar calorías, macronutrientes, RDAs ni demás inventos. Todo se hace automáticamente. Dentro de esta regulación interna, el hipotálamo juega un papel importantísimo. Esta zona del cerebro es un crítico regulador de los procesos de saciedad en el cuerpo, metabolismo y temperatura; y por ende, muy importante en la manutención del set point. Su función metabólica se comenzó a investigar cuando se observó que lesiones en la zona ventromedial ocasionaban obesidad, mientras que lesiones el la zona lateral causaban adelgazamiento (4). Con el paso de los años y subsecuentes estudios, se descubrieron sustancias que actuaban en diferentes partes del hipotálamo y producían tanto efectos orexígenos (hambre) como anorexígenos (saciedad). Es así que durante periodos de restricción calórica y/o falta de energía se liberan péptidos orexígenos (NPY, grelina, etc.), mientras que cuando las reservas energéticas son suficientes, como mecanismo de control se liberan sustancias anorexígenas (leptina, etc.). Toda esta señalización está integrada en un circuito conocido como el sistema de la melanocortina. Esta vía está regulada principalmente por la ya famosa leptina. Esta proteína es secretada por los adipocitos y tiene como funciones más estudiadas su acción sobre la saciedad e incremento del gasto energético. Básicamente su función es regulatoria: en periodos de abundancia energética, sirve de freno para controlar la ingesta y aumento del tejido adiposo.

La leptina actúa sobre los receptores ObRb en el núcleo arcuato del hipotálamo, en dos poblaciones de neuronas diferentes. Una población se encarga de coexpresar neuropéptidos orexígenos como el Neuropéptido Y (NPY) y la proteína Agouti (AgRP); mientras que la otra coexpresa mRNAs que codifican péptidos anorexígenos como la transcriptasa relacionada a la cocaína-anfetamina (CART) y la pro-opiomelanocortina (POMC). La leptina aumenta la expresión de CART y a-MSH; y reduce la expresión del NPY y AgRP (5). Posteriormente, estas sustancias van a producir sus efectos mediante diferentes efectores (3):

La leptina producida en los adipocitos atraviesa la barrera hematoencefálica (BBB) e interactúa con los receptores ObRb, en el núcleo arcuato del hipotálamo. Esto va a producir la expresión de POMC y CART, y la inhibición de NPY y AgRP. La a-MSH (derivado de POMC) va a actuar sobre el receptor MC4R, inhbiendo competitivamente la acción de AgRP sobre este mismo receptor (son antagonistas), y así controlando la expresión de TRH, MCH, GABA, entre otros mediadores que finalmente van a modular la respuesta metabólica (tiroides, crecimiento, reproducción), el comportamiento y el sistema nervioso autónomo.

La leptina, por ser una citoquina producida en los adipocitos, aumenta proporcionalmente a la ganancia de masa grasa (más masa grasa, más leptina) (6), siendo uno de los nexos principales entre la reserva energética por excelencia (tejido adiposo) y control del set point (hipotálamo), y los niveles altos en sujetos obesos responden a su función regulatoria. Con estos niveles aumentados se esperaría que las personas obesas tengan menos hambre y gasten más energía para mantener el set point y no acumular más grasa corporal, previniendo la lipotoxicidad y almacenamiento de grasa ectópica. Pero ocurre totalmente lo contrario. La explicación podría ser la misma que con el caso de la insulina: resistencia a la leptina. Esta puede deberse tanto a la inhabilidad de llegar a los sitios diana del cerebro (resistencia periférica) y/o a una respuesta celular alterada en los sitios de acción neuronales (resistencia central) (7). La resistencia periférica a la leptina está mediada por un defecto en el transporte a través de la barrera hematoencefálica (BBB), mientras que la resistencia central hace referencia a una falla en la señalización intracelular, específicamente un aumento de la actividad de la fosfotirosina fosfatasa 1B (PTP1B) y niveles altos de la proteína supresora de la señalización por citoquinas 3 (SOCS3) (8).

Se ha observado que la hipertrigliceridemia disminuye el paso de la leptina hacia el hipotálamo (9); y que una dieta alta en fructosa produce resistencia a la leptina y predispone a la obesidad (10). Interesantemente, este grupo de ratas, a pesar de desarrollar resistencia, no mostró niveles séricos altos de leptina ni ganancia de peso; pero si una reducción en la acción de pSTAT3 (cuya activación es necesaria para la señalización celular de la leptina). La fructosa es famosa por aumentar la síntesis de triglicéridos y lipogénesis de novo (11, 12), por lo que podría tener efectos tanto en el transporte como en la señalización celular. La hipótesis de la inflamación hipotalámica como causante de obesidad y resistencia a la leptina cada vez va tomando más fuerza. El daño por la inflamación parece estar relacionada con la vía IKKb-NFkB (13) y acumulación de ácidos grasos de cadena larga en el hipotálamo (14). Pero a pesar de su papel importante como regulador del set point, la leptina es una citoquina pro-inflamatoria***, por lo que niveles muy altos de esta hormona pueden producir inflamación subclínica al igual que otras citoquinas. Se ha observado que la leptina aumenta la secreción de TNFa e IL18 (15, 16, 17) y que tanto TNFa como IL1b aumentan la expresión de mRNA de leptina en los adipocitos, creando un ciclo en donde cada una promueve la expresión de la otra (17). Además, estas otras citoquinas también podrían ser capaces de incrementar la expresión de SOCS3, agravando la resistencia a la leptina (8).

Existen otras señales y hormonas de control a corto y largo plazo sobre el apetito e ingesta energética, que escapan al alcance del post.

Termogénesis adaptativa (TA)

Además de la leptina y la vía de la melanocortina para controlar la ingesta de alimentos, el cuerpo también percibe cambios en el ambiente y se adapta. Este es el caso de la reducción de la tasa metabólica basal y el mecanismo como termogénesis adaptativa (TA). Esta puede ser positiva (gasta más calorías) o negativa (gasta menos calorías) (18):

Cuando hay un exceso de energía, el cuerpo incrementa el gasto energético, mientras que con un déficit, lo disminuye.

Este mecanismo tiene como función preservar la energía durante periodos de déficit (supervivencia) o disipar la energía como medida de prevenir un exceso de grasa corporal que produzca efectos fisiológicos adverso. En efecto, se ha observado que la cantidad de peso perdido o ganado no es proporcional al déficit o exceso de energía ingerida (19). Los sujetos estudiados en el estudio de Macias (19) consumieron tres tipos de dieta diferentes: una hipoenergética (1494kcal), una isoenergética (2406kcal) y una hiperenergética (3294kcal), durante periodos alternos. Con la dieta isoenergética no hubo ni ganancia ni pérdida de peso. Sin embargo, luego de la dieta hipocalórica, la dieta isocalórica produjo una ganancia de peso. De igual manera, luego de la dieta hipercalórica, la dieta isocalórica produjo pérdida de peso. Finalmente, la ganancia de peso observada luego de la sobre-alimentación fue mucho menor de la estimada, así como la pérdida de peso durante el régimen hipocalórico. Cabe mencionar que se comenzó a observar un estancamiento luego de 2 semanas de régimen hipocalórico. Esto ha sido observado en otros estudios, en donde se ha visto que existe una correlación con la disminución de los niveles séricos de leptina (20) y parece ser que la TA persiste aún luego de la fase dinámica de pérdida de peso (21), aunque otros han mostrado resultados opuestos (22). Asimismo, el cuerpo logra adaptarse al ejercicio y disminuye la cantidad de energía gastada por sesión, logrando ser más eficiente (23), cambios que parecen ser revertidos con la administración de leptina (24).

El lado oscuro de la leptina

La influencia sobre la saciedad y gasto energético hacen de la leptina una hormona con grandes oportunidades dentro la medicina moderna. Y hay razones para creer que es una solución a la epidemia de la obesidad (ya que las recomendaciones nutricionales han mostrado no servir): experimentos controlados en humanos han mostrado mayor pérdida de grasa con la administración exógena de leptina, aún en sujetos obesos con aparente resistencia a la leptina (25). Además, se ha visto que la administración de leptina exógena aumenta el gasto energético y la concentración de leptina endógena, T3 y T4 en sujetos con 10% menos peso de su peso usual (26), pero no en sujetos con peso normal o que nunca han sido obesos (27). Por razones como estas la leptina parece ser milagrosa y la nueva panacea para las personas que buscan disminuir la grasa corporal. ¿Pero es verdad tanta belleza?

Una nueva hipótesis sobre la leptina

Dentro del campo del fitness y culto al cuerpo se ven diferentes estrategias para "prevenir" la reducción de leptina durante una dieta, y se ve a esta disminución como algo negativo (28). Pero la evidencia nos muestra otro escenario que pocos conocen.

Como se ha mencionado anteriormente, la leptina es una citoquina pro-inflamatoria, al igual que, por ejemplo, la IL-12, TNFa e IFNy (29). Estas sustancias aumentan en condiciones patológicas e inflamatorias, y median la respuesta fisiológica a la infección o injuria, promoviendo la destrucción de tejidos (30). Los niveles de leptina aumentan durante la infección e inflamación, lo que sugiere que forma parte de los mecanismos de defensa del cuerpo. Además, tanto el TNFa como la IL-1 e IL-6 aumentan los niveles de leptina, que también se ven aumentados durante la infección bacteriana o la exposición a lipopolisacáridos (31).

La leptina actúa en los monocitos/macrófagos estimulando la síntesis de eicosanoides, óxido nítrico (NO) y otras citoquinas pro-inflamatorias, además de potenciar la expresión de NO y COX2 mediada por IFNy (32). También se ha observado que la leptina induce la quemotaxis de neutrófilos y la producción de radicales de oxígeno (33), así como la formación actividad de las células Natural Killer (NK) (34). Por otro lado, la leptina actúa mediando la respuesta inmune por acción sobre los linfocitos T CD4 y promueve la diferenciación de de las células T helper 1 (35).

Efectos de la Leptina sobre la saciedad, inflamación y respuesta inmune (31).

Por su efecto sobre la respuesta inmune, la leptina ha sido relacionada con cuadros patológicos de autoinmunidad como en la enfermedad intestinal inflamatoria, esclerosis múltiple, diabetes tipo 1 y artritis reumatoide (31). Es así que se ha relacionado a la hiperleptinemia con la caquexia en pacientes con enfermedad renal crónica (32) y en diálisis peritoneal (33). Se ha propuesto también que la hiperleptinemia es un factor de riesgo para la enfermedad coronaria (34). Esto tiene sentido, ya que se ha visto que la leptina induce la formación de ROS en las células endoteliales (35), aumenta la producción de superóxido en la mitocondria y los niveles de proteína de quimioatracción 1 (MCP-1) en células endoteliales aórticas (36, 37), promoviendo la aterogénesis. Se ha correlacionado también a los niveles de leptina con los niveles de inflamación y proteína C reactiva en niños y adultos obesos (38, 39), y sujetos sanos (40) sin tener ningún componente genético de por medio (41).

Ok. Pero alguien podría decir que la hiperleptinemia es causada por un trastorno de fondo, que es la obesidad, lo cual es válido. Sin embargo, la administración exógena de leptina ha mostrado promover la proliferación y suprimir la apoptosis en células de hepatocarcinoma humanas, mediante la estimulación de la ciclina D1 y la vía de señalización JAK, PI3K/Akt y MEK/ERK 1/2 (42)****; promueve la angiogénesis (43), entre otros. Para una revisión de tallada de la influencia de la leptina en la carcinogénesis revisar acá.

Pero si la leptina aumenta el gasto energético, ¿no sería beneficioso para la pérdida de grasa corporal y por ende ser más saludable? Se ha observado que la administración exógena de leptina por 6 días no produce ningún cambio en sujetos con peso normal (27), pero aumenta los niveles de proteína C reactiva, p-selectina, agregación plaquetaria (45).

La leptina desde un punto de vista evolutivo

La evidencia muestra claramente que la leptina no solo tiene funciones regulatorias en la vía de la melanocortina, sino también en el sistema inmune e inflamación. La leptina entonces es una sustancia completamente necesaria para el funcionamiento del cuerpo, pero lo normal no es tener niveles altos de leptina, lo normal es tener niveles bajos. Nuestro cuerpo tiene sistemas muy eficaces de control del apetito y la hiperleptinemia se da en respuesta a algo que no es normal para poder controlar esta anomalía. Llega un punto en el cual el cuerpo no puede resistir más y como mecanismo de defensa bloquea la señalización de la leptina y ocurre la resistencia a la leptina. Es así que vemos que la leptina se eleva en respuesta a los carbohidratos y no a la grasa (47). ¿Nuestros ancestros necesitaban altas cantidades de leptina para controlar su apetito y metabolismo? No. Sabemos que en la era pre-agrícola, el hombre promedio tenía un bajo porcentaje de grasa, y por ende, bajos niveles de leptina. Consecuentemente, la inflamación sistémica era baja y enfermedades crónicas inexistentes. No había necesidad de elevar la leptina para controlar el apetito, era fácilmente regulable individualmente. Esto es lo mismo que se observa en el estado fisiológico que debería ser el normal, la cetosis. Consumiendo los alimentos para los cuales está diseñado tu cuerpo no hay necesidad de leptinas, índices glicémicos ni demás artilugios para comer sin culpabilidad.

En el próximo post escribiré acerca de la triada metabólica moderna, una de las principales causantes del deterioro metabólico y hormonal que se ve hoy en día.

* A más peso, mayor la BMR (más calorías para mantener la masa corporal). Con la pérdida de masa corporal, disminuye la BMR, de una manera no lineal (diferente de las fórmulas predictivas).
** Vamos a definir al set point como aquel punto en el cual el cuerpo mantiene cierto porcentaje de grasa sin esfuerzo ni cardio excesivo, es decir, el estado "normal" del cuerpo.
*** Otras citoquinas inflamatorias incluyen TNFa, IL1, IL6, IL12, entre otras.
**** Similar a otra hormona muy famosa de la cual escribiré en el siguiente post. ¿A alguien se le ocurre?